• Título:  POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL CYP2C9 Y HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES ASOCIADAS AL CONSUMO DE ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS: UN ESTUDIO MULTICÉNTRICO DE CASOS Y CONTROLES
• Autor:  Estany Gestal, Ana
• Universidad:  Universidad de Santiago de Compostela
• Departamento:  Psiquiatría, radioloxía, saúde pública, enfermaría e medicina
• Fecha de Lectura:  03/12/2012
• Programa de doctorado:  SALUD PUBLICA
• Dirección: 
  • Figueiras Guzmán, Adolfo (DIRECTOR)
  • SÁNCHEZ DIZ, PAULA (CODIRECTOR)
• Tribunal: 
  • GESTAL OTERO, JUAN JESUS (PRESIDENTE)
  • AGUIRRE GÓMEZ, CARMELO (SECRETARIO)
  • CARVAJAL GARCÍA-PANDO, ALFONSO (VOCAL)
  • CARRACEDO ALVAREZ, ANGEL MARIA (VOCAL)
  • Ibáñez Mora, Luisa (VOCAL)
• Descriptores: 
  • EPIDEMIOLOGIA
  • GENETICA CLINICA
  • GASTROENTEROLOGIA
• Localización:  BIBLIOTECA XERAL DA USC
• 2012estanpolim.pdf
• Resumen:
  Una de las principales preocupaciones de la Salud Pública son las reacciones adversas a medicamentos. Las hemorragias gastrointestinales son de las más frecuentes y suponen una disminución notable de calidad de vida de los pacientes, además de un gran gasto económico para los sistemas sanitarios. Asimismo, uno de los principales factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal (HGI) es el consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aunque la aparición y gravedad de las hemorragias por esta causa, están sujetas a una elevada variabilidad interindividual. Los polimorfismos presentes en genes que sintetizan las enzimas implicadas en el metabolismo farmacológico, son una de las causas principales de la variabilidad interindividual, ya que pueden alterar la actividad enzimática y, por lo tanto, también el efecto farmacológico, ya sea disminuyendo la eficacia terapéutica o incrementando el riesgo de aparición de reacciones adversas. Se ha descrito que el papel que juega la genética en la respuesta idiosincrásica a medicamentos oscila entre un 20 y 95%. Las enzimas responsables de la metabolización farmacológica podrían tener una mayor implicación en la variabilidad interindividual en cuanto a la aparición de RAM, ya que, en líneas generales, este es el proceso que da lugar a la eliminación de los medicamentos. La metabolización se produce en dos fases: en la Fase I tiene lugar la inactivación farmacológica mediante reacciones de oxidación, llevadas a cabo por enzimas pertenecientes al citocromo P-450. La fase II es efectuada por las glucurunosiltransferasas (UGT), una batería de enzimas encargadas de añadir grupos glucurónido a los fármacos inactivados, lo que incrementa la solubilidad de la molécula, favoreciendo así su eliminación. En un principio, los estudios farmacogenéticos se centraron en el estudio de las enzimas del citocromo P-450, ya que alrededor del 86% de los medicamentos más prescritos en práctica clínica son metabolizados por enzimas de este citocromo, que además, son altamente polimórficas. Una de las más relevantes es la enzima CYP2C9, que representa el 20% de todo el contenido CYP del hígado y se encarga de la metabolización de fármacos ampliamente usados en clínica como los anticoagulantes orales, los antidiabéticos orales o los AINE. Hasta la fecha, han sido descritos más de 30 SNP (Single Nucleotide Polymorphisms - polimorfismos de una sola base) en el gen que modifica esta enzima, aunque solamente dos, CYP2C9*2 y CYP2C9*3, tienen relevancia en individuos de población de origen europeo, ya que son frecuentes en esta población y, al localizarse en la zona del gen CYP2C9, podrían afectar a la actividad de la enzima. En estudios in vitro se ha determinado que la presencia de la variante CYP2C9*2 da lugar a síntesis de una enzima CYP2C9 con una actividad disminuida en un 88% en comparación a la actividad de la enzima salvaje. La disminución de la actividad en presencia de la variante CYP2C9*3 se calcula del 95%. Estudios farmacogenéticos llevados a cabo con sustratos de la enzima CYP2C9 como la warfarina, la fenitoína, o la fenprocumona, han determinado que se produce un incremento en el riesgo de sufrir HGI en los sujetos portadores de la variante CYP2C9*3. Sin embargo, los diferentes estudios que se han publicado con el fin de establecer la asociación entre consumo de AINE e incremento de riesgo de HGI en los individuos portadores de estas variantes, presentan unos resultados muy heterogéneos que no permiten llegar a una conclusión plausible. Hemos revisado los seis artículos publicados con este fin y, mientras que en tres no se establece riesgo alguno, en otros dos se asocia a la presencia de la variante CYP2C9*3 y, en el sexto, se asocia a la presencia conjunta de las variantes CYP2C9*2 y CYP2C8*3. En la revisión sistemática y crítica que se incluye en esta tesis, se pone de manifiesto que la obtención de estos resultados tan heterogéneos responde a limitaciones metodológicas que dan lugar a un bajo nivel de evidencia. Las más relevantes se relacionan con el diseño de los estudios, el tamaño de la muestra, la cuantificación de la dosis consumida de AINE y el análisis estadístico realizado para validar la hipótesis. Para establecer el riesgo de HGI por consumo de AINE en los sujetos portadores de las variantes CYP2C9*2 y/o CYP2C9*3, se llevó a cabo un estudio multicéntrico de casos y controles completo con población del suroeste de Europa. Los hospitales participantes fueron del norte de España (Santiago de Compostela, Valladolid, Galdakao y Barcelona) y uno del norte de Italia (Verona). Se consideraron casos a todos los sujetos con diagnóstico principal de perforación ulcerosa ó hemorragia intestinal alta, por endoscopia o mediante intervención quirúrgica. Los controles fueron pacientes reclutados de las unidades de preoperatorio que iban a ser sometidos a cirugía banales de procesos clínicos no dolorosos. La recolección de los datos se llevó a cabo por entrevista y cuestionario realizado por personal biosanitario entrenado para tal fin. La determinación de H.pylori y de las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 se realizó previa recolección y preparado de las muestras de sangre. Para todo ello fue condición indispensable la firma del consentimiento informado por parte de cada participante. Entraron a formar parte del estudio 581 casos y 1358 controles, lo que supone un tamaño de la muestra muy superior al de los estudios previamente publicados. Se consideraron todos los AINE metabolizados como mínimo en un 50% por la enzima CYP2C9 (celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, aceclofenaco, indometacina, lornoxicam and piroxicam). La dosis de AINE se cuantificó en dosis diarias definidas (DDD) para poder comparar los diferentes AINE entre sí y porque fue necesario tener en cuenta el efecto de la dosis debido a la naturaleza dosis-dependiente de esta reacción adversa (a mayor dosis de AINE, mayor riesgo de RAM). El análisis del grupo control confirmó que ambas variantes cumplen el equilibrio de Hardy-Weinberg, por lo que es representativo de la población estudiada, y que las frecuencias de las variantes son consistentes con las calculadas en otros estudios en población europea: se obtuvo una prevalencia de 15,30% para la variante CYP2C9*2 y de 7,35% para la variante CYP2C9*3. La valoración del riesgo se realizó con modelos generales lineales generalizados mixtos. Las covariables que entraron a formar parte de los modelos multivariantes fueron: antecedentes personales de enfermedad gastrointestinal, Helicobacter pylori positivo, artrosis, número de entrevistas realizadas al paciente, fiabilidad de la entrevista, exposición a inhibidores de la bomba de protones, antiagregantes, anticoagulantes y AINE no metabolizados por CYP2C9. Dichas covariables fueron seleccionadas mediante un análisis bivariante previo. Los resultados de estos análisis indican que si no se tiene en cuenta la dosis consumida de AINE, no es posible detectar la diferencian en el riesgo de HGI entre individuos que no porten estas variantes [OR=5,51 (IC 95%: 3,03-10,03)] y portadores de alguna de ellas [OR=6,06 (3,14-11,70)]. Sin embargo, si se considera el efecto de la dosis, a partir de dosis bajas (DDD= 0,25) se le atribuye el doble de riesgo a los sujetos portadores de alguna mutación en sus genotipos [OR= 12,84 (5,69- 28,99)] que a los no portadores [OR= 6,57 (3,35-12,95)]. Nuestra intención inicial era calcular el riesgo de HGI para cada genotipo, sin embargo, el tamaño de la muestra no resultó ser lo suficientemente elevado. Por ello, se efectuó un análisis por alelos, donde se halló que la variante CYP2C9*2 y la salvaje tienen un OR muy similar [7,12 (2,34-21,73) y 6,87 (4,02-11,72), respectivamente] y a su vez muy inferior al riesgo calculado para la variante CYP2C9*3 [OR= 19,85 (7,42-53,07)]. Este hecho nos permitió agrupar a los sujetos en portadores de genotipos con la variante CYP2C9*3 y no portadores. Así se observó que el riesgo de HGI calculado en los individuos portadores de la variante CYP2C9*3 que consumen dosis de AINE a partir de 0,25 DDD es más del doble [OR= 18,89 (5,79-61,64)] que el hallado en los individuos que no la portan [OR= 7,05 (3,95-12,58)] a igualdad de dosis de AINE consumida. El dato más relevante de este trabajo es el hallazgo de una predisposición genética asociada a la presencia de la variante CYP2C9*3, que incrementa considerablemente el riesgo de sufrir HGI en los sujetos que consumen AINE a partir de dosis bajas. Consideramos esta observación clínicamente relevante, ya que el 14% de la población de origen europeo porta genotipos con esta variante, y los AINE son uno de los grupos terapéuticos más utilizados en todo el mundo.