• Título:  ESTUDIO DEL EFECTO DE MEDIADORES LIPÍDICOS ASOCIADOS A LA INFLAMACIÓN SOBRE LOS RECEPTORES LXR EN NEUTRÓFILOS Y MACRÓFAGOS HUMANOS.
• Autor:  Reyes Quiroz, Maria Edith
• Universidad:  Universidad de Sevilla
• Departamento:  ADMINISTRACION DE EMPRESAS Y COMERCIALIZACION E INVESTIGACION DE MERCADOS
• Fecha de Lectura:  14/03/2014
• Programa de doctorado:  Biología Molecular y Biomedicina
• Dirección: 
  • SOBRINO BENEYTO, FRANCISCO (DIRECTOR)
  • ALBA JIMENEZ, GONZALO (CODIRECTOR)
  • SANTA MARIA PEREZ, CONSOLACION (CODIRECTOR)
  • NÚÑEZ ROLDÁN, ANTONIO (TUTOR/PONENTE)
• Tribunal: 
  • PRIETO VILLAPÚN, JUAN CARLOS (PRESIDENTE)
  • CARUZ ARCOS, ANTONIO JOSE (SECRETARIO)
  • BOSCÁ GOMAR, LISARDO (VOCAL)
  • BEDOYA BERGUA, FRANCISCO JAVIER (VOCAL)
  • RUIZ DE GALARRETA HERNÁNDEZ, CARLOS MANUEL (VOCAL)
• Descriptores: 
  • BIOQUIMICA MOLECULAR
• Localización:  SERVICIO DE DOCTORADO, UNIVERSIDAD DE SEVILLA
• Resumen:
  El papel de los LXRs en la inducción de los programas transcripcionales que facilitan el transporte de colesterol está bien establecido. Aunque se ha informado que la activación de los LXRs por oxisteroles resulta en la producción específica de citoquinas pro-inflamatorias y especies reactivas de oxígeno (ROS), los LXRs también muestran efectos antiinflamatorios en los macrófagos y en otras células inmunes, lo que aumenta el interés sobre las funciones complejas que los LXRs ejercen en la inflamación con el objetivo de abrir nuevas estrategias para el tratamiento de diferentes enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis y la aterosclerosis. Aunque la mayoría de los estudios sobre los LXRs se han dedicado a los macrófagos y las células endoteliales, los neutrófilos humanos también juegan un papel importante en la patogénesis de la aterosclerosis, dada su capacidad para responder a oxisteroles exógenos y moléculas circulantes, especialmente bajo condiciones pro-inflamatorias. El efecto del estado inflamatorio en la expresión del LXR¿ no se ha estudiado en las células humanas y constituye el objetivo principal del presente trabajo. Cuando estos tipos celulares se estimulan con ligandos sintéticos, se activa la síntesis de ARNm de LXR¿ junto con la transcripción de los genes diana de LXR¿, ABCA1, ABCG1 y SREBP1c. Aunque por sí mismos no ejercen ningún efecto positivo o negativo sobre la expresión de ARNm del LXR se describe que 15d-PGJ2, y también PAF y peróxido de hidrógeno (H2O2), a bajas concentraciones, fueron capaces de inhibir la transcripción del mRNA del LXR¿ y de algunos de sus genes diana inducida por su ligando de una manera similar a otras moléculas pro-inflamatorias modelo, tales como la IL-8, TNF¿ e IL-1ß. La inhibición de la expresión de ARNm de LXR¿ se correlacionó con la disminución de los niveles de la proteína LXR¿. Por otra parte, en presencia de moléculas pro-oxidantes y antioxidantes se observó que las ROS intracelulares están involucradas en la inhibición de la síntesis de ARNm del LXR¿, y de sus genes diana, ejercida por 15d-PGJ2 y PAF en los neutrófilos tratados con TO901317. Cualquiera que sea la acción ejercida por los oxisteroles (es decir, pro- o anti-inflamatoria), los experimentos en este trabajo indican claramente que la transcripción del LXR¿ se deprime bajo condiciones oxidantes. Además, los resultados de este trabajo revelaron que el efecto inhibidor de 15d-PGJ2 y PAF podría estar mediado por el estado de fosforilación del LXR¿ en forma dependiente de la activación de las MAPK quinasas ERK1/2. Así mismo se describe que el PAF y el H2O2, exógeno, causan una regulación dual sobre los mecanismos oxidativos que inducen la fosforilación de la MAPK ERK1/2 y la activación de NF-¿B, y finalmente, sobre la expresión del LXR¿ y sus genes diana. También se muestra evidencia de que, bajo condiciones pro-oxidantes, el tratamiento por TO901317 fue capaz de inhibir la capacidad de migración, la producción de ROS y la liberación de IL-8 en los neutrófilos inducida por 15d-PGJ2 o PAF, indicando que el estrés oxidativo podría cambiar una función celular mediada por LXR¿ importante para la resolución de los procesos de inflamación. Bibliografía 1. Castrillo A, Joseph SB, Vaidya SA, Haberland M, Fogelman AM, et al. (2003) Crosstalk between LXR and Toll-Like Receptor Signaling Mediates Bacterial and Viral Antagonism of Cholesterol Metabolism. Mol Cell 12: 805¿816. 2. Valledor AF. The innate immune response under the control of the LXR pathway. Immunobiology. 2005;210(2-4):127-32. 3. Tontonoz P, Mangelsdorf DJ. Liver X receptor signaling pathways in cardiovascular disease. Mol Endocrinol. 2003 Jun;17(6):985-93. 4. Alba G, Reyes ME, Santa-Maria C, Ramirez R, Geniz I, Jimenez J, et al. Transcription of liver X receptor is down-regulated by 15-deoxy-delta(12,14)-prostaglandin J(2) through oxidative stress in human neutrophils. PLoS One. 2012;7(10):e42195.