• Título:  APPROACHING THE EPIGENOME OF TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER TO IDENTIFY NEW BIOMARKERS
• Autor:  MENDAZA LAINZEZ, Saioa
• Universidad:  Universidad Pública de Navarra
• Departamento:  Ciencias de la salud
• Fecha de Lectura:  09/07/2020
• Mención Europeo / Mención Internacional: concedido
• Programa de doctorado:  Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad Pública de Navarra
• Dirección: 
  • MARTÍN SANCHEZ, ESPERANZA (DIRECTOR)
  • GUERRERO SETAS, DAVID (CODIRECTOR)
• Tribunal: 
  • FERNÁNDEZ FERNANDEZ, AGUSTÍN (PRESIDENTE)
  • LOMBARDIA FERREIRA, LUIS JOSE (SECRETARIO)
  • MERINO NEUMANN, María (VOCAL)
• Descriptores: 
  • BIOQUIMICA MOLECULAR
• Fichero de tesis:
• https://hdl.handle.net/2454/38884
• Resumen:
  Introducción El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente en todo el mundo y la primera causa de muerte por cáncer en mujeres. El cáncer de mama triple negativo (CMTN) representa el 10-20% de todos los CM diagnosticados y es el subgrupo más agresivo, caracterizado por su recaída temprana, metástasis distante y por último, menor supervivencia global. CMTN carece de la expresión de receptores con implicación terapéutica presentes en otros subtipos y actualmente no existe tratamiento dirigido para estas pacientes. Por lo tanto, la terapia de CMTN supone un reto clínico y la identificación y evaluación de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas es prioritaria en la investigación del CMTN. Dado que las alteraciones epigenéticas pueden estar involucradas en la tumorigénesis, la caracterización de la metilación del DNA y la acetilación de histonas puede ser útil para la identificación de nuevas firmas potencialmente diagnósticas o pronósticas, así como alteraciones destinatarias de fármacos dirigidos. Hipótesis El patrón epigenético está alterado en CMTN comparado con el tejido no neoplásico. Estas alteraciones epigenéticas podrían tener valor clínico como biomarcadores diagnósticos o predictivos de pronóstico. Objetivos Caracterización de las aberraciones epigenéticas en CMTN y análisis de su implicación biológica y clínica. 1) Identificación del metiloma del DNA en CMTN. 2) Identificación del patrón de acetilación de histonas en CMTN. 3) Análisis funcional de las alteraciones epigenéticas seleccionadas. Métodos Se caracterizó la metilación de DNA del genoma completo de 8 CMTN y seis tejidos mamarios no neoplásicos mediante IlluminaHuman Methylation 450K BeadChip. Estos datos se analizaron desde dos enfoques bioinformáticos diferentes. En un primer análisis, se consideraron únicamente las sondas diferencialmente metiladas (FDR < 0.05), con un ¿¿ (|¿tumor ¿ ¿tejido no neoplásico|) > 0.2 y localizadas en el promotor y regiones contiguas, con el objetivo de entender qué genes y qué mecanismos moleculares estaban afectados por esta metilación diferencial. En el segundo estudio, se generó una firma capaz de distinguir CMTN de otros tejidos para testar el valor predictivo de diagnóstico de la metilación. Los resultados del primer análisis se validaron por pirosecuenciación en una cohorte independiente de 50 CMTN y 24 muestras de tejido no neoplásico, en el cual también se evaluaron los niveles de expresión de proteína mediante inmunohistoquímica (IHQ). El papel funcional de uno de los genes diferencialmente metilado en CMTN en la proliferación celular, la migración y la respuesta a tratamiento también fueron explorados a través del silenciamiento de su expresión short hairpin RNA. El estado de metilación de este gen seleccionado también se estudió en tejido adyacente de tumor y plasma de pacientes CMTN. Otro gen seleccionado en el segundo análisis fue validado en una serie independiente de 20 CMTN, 20 CM y 24 muestras de tejido mamario no neoplásico. También se investigó el patrón de acetilación de histonas en 50 CMTN y 50 tejidos no neoplásicos y en líneas celulares por IHQ y western blot