• Título:  NUEVOS MECANISMOS DE NECROSIS PROGRAMADA Y NECROINFLAMACIÓN EN EL FRACASO RENAL AGUDO
• Autor:  Martín Sánchez, Diego
• Universidad:  Universidad Autónoma de Madrid
• Departamento:  Farmacología
• Fecha de Lectura:  30/10/2020
• Programa de doctorado:  Programa de Doctorado en Farmacología y Fisiología por la Universidad Autónoma de Madrid
• Dirección: 
  • Ortiz Arduan, Alberto (DIRECTOR)
  • Sanz Bartolomé, Ana Belén (CODIRECTOR)
• Tribunal: 
  • BOSCH MARTÍNEZ, RICARDO JOSÉ (PRESIDENTE)
  • PEIRÓ VALLEJO, CONCEPCIÓN (SECRETARIO)
  • LÁZARO FERNÁNDEZ, ALBERTO (VOCAL)
  • RUÍZ HURTADO, GEMA (VOCAL)
  • SUÁREZ ÁLVAREZ, BEATRIZ (VOCAL)
• Descriptores: 
  • NEFROLOGIA
  • BIOLOGIA CELULAR
  • BIOLOGIA MOLECULAR
• Localización:  REPOSITORIO DE TESIS ¿ BIBLIOTECA UAM
• Resumen:
  El fracaso renal agudo (FRA) se caracteriza por una rápida pérdida de la función renal en forma de disminución del filtrado glomerular que produce el acúmulo de creatinina, urea y otros compuestos nitrogenados en la sangre. Histológicamente se caracteriza por una elevada tasa de muerte de células tubulares, así como de un significativo componente inflamatorio que favorece la expansión de la lesión. Hasta ahora se pensaba que la apoptosis era la principal forma de muerte celular durante el FRA, pero en los últimos años se ha descrito que diversas formas de necrosis programada pueden jugar un papel fundamental en la lesión renal, por ello en esta tesis abordamos la implicación de la necrosis programada durante el FRA por nefrotoxicidad inducido por sobredosis de ácido fólico. Hemos observado que la inhibición de la ferroptosis mediante una dosis única del inhibidor Ferrostatin-1 bloquea la pérdida de función renal, así como el daño histológico o la tasa de muerte celular en la primeras 48h. El bloqueo de la ferroptosis inhibe la expresión de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, así como el infiltrado inflamatorio renal, eventos que caracterizan al FRA. Además, la ferroptosis podría sensibilizar a las células renales a otras necrosis programadas a través del aumento de expresión de sus efectores moleculares. Sin embargo, el boqueo de la necroptosis no protegió de las primeras 48h del FRA. En estudios más prolongados, hasta 96h, la inhibición persistente de la apoptosis o de la necroptosis, utilizando los inhibidores zVAD y Necrostatin- 1 respectivamente, mejoró la función renal, el daño histológico, y la tasa de muerte celular, y disminuyó la expresión de citoquinas y quimioquinas inflamatorias y el infiltrado inflamatorio. Finalmente, a pesar de que la actividad de quinasa de RIPK3 es clave durante la necroptosis, RIPK3 también podría controlar la inflamación. Nuestros resultados muestran que la ausencia de RIPK3 disminuye la inflamación e infiltración leucocitaria renal a tiempos tempranos del FRA de forma independiente de la necroptosis, a pesar de no mejorar la función renal. La ausencia de RIPK3 en células derivadas de la médula ósea es suficiente para disminuir la inflamación renal temprana, siendo en concreto el macrófago la célula en la RIPK3 jugaría un papel crucial en la regulación de la inflamación. En conclusión, estos resultados sugieren que una primera oleada de muerte celular por ferroptosis es responsable de la disminución inicial de la función renal y además desencadena una respuesta inflamatoria que sensibiliza a las células renales a una segunda oleada de muerte por necroptosis y apoptosis que amplificaría y mantendría el FRA. Esta secuencia sugeriría que se podría bloquear la primera oleada de muerte celular (ferroptosis) de manera profiláctica en pacientes con riesgo elevado de FRA, y actuar sobre la segunda oleada de muerte celular (necroptosis) de manera terapéutica cuando el paciente es diagnosticado de FRA.