• Título:  ESTUDIO DE LAS BASES GENÉTICAS DE LAS CARDIOPATÍAS FAMILIARES Y LAS ARRITMIAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS
• Autor:  Martínez Matilla, Marina
• Universidad:  Universidad de Santiago de Compostela
• Departamento:  Escuela de Doctorado Internacional (EDIUS)
• Fecha de Lectura:  15/01/2021
• Mención Europeo / Mención Internacional: concedido
• Programa de doctorado:  Programa de Doctorado en Medicina Molecular por la Universidad de Santiago de Compostela
• Dirección: 
  • BRION MARTINEZ, MARÍA JOSÉ (DIRECTOR)
  • CARRACEDO ALVAREZ, ANGEL MARIA (CODIRECTOR)
• Tribunal: 
  • Rojas, Augusto (PRESIDENTE)
  • LEIS TRABAZO, MARIA ROSAURA (SECRETARIO)
  • Zorio Grima, Esther (VOCAL)
• Descriptores: 
  • GENETICA CLINICA
  • GENETICA HUMANA
• Localización:  BIBLIOTECA XERAL USC
• 515295_1293468.pdf
• Resumen:
  En la presente tesis doctoral, se aborda el estudio del componente genético que subyace en las cardiopatías familiares, íntimamente relacionadas con la muerte súbita cardiaca, y las arritmias inducidas por fármacos, potencialmente letales incluso en personas aparentemente sanas. Con la secuenciación masiva como hilo conductor, la tesis se ha desarrollado en dos grandes bloques: el primero basado en el diseño y validación la secuenciación masiva como herramienta para el estudio y diagnóstico de las cardiopatías familiares, y el segundo gran bloque centrado en el estudio farmacogenético de las arritmias y la muerte súbita cardiaca inducidas por fármacos. Se ha validado una nueva estrategia para el estudio de las cardiopatías familiares mediante secuenciación masiva de un panel de genes candidatos. Se estudiaron casos del ámbito clínico y forense, consiguiendo rendimientos diagnósticos de en torno al 22% y 20% en pacientes con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho y síndrome de QT largo, respectivamente, pero no se obtuvieron resultados positivos en los casos de muerte súbita cardiaca inexplicable. Con el objetivo de optimizar la estrategia, realizamos una revisión exhaustiva de literatura científica publicada hasta el momento y ampliamos el número de genes a estudio, consiguiendo así un rendimiento medio del 26% y hasta un 33% en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. En los casos en los que fue posible, se evaluó la segregación de la variante con la enfermedad en la familia. La principal limitación para conseguir mayores rendimientos fue la enorme cantidad de variantes de significado incierto identificadas, en gran parte por la falta de estudios de cosegregación familiar de las variantes. En el estudio farmacogenético de las arritmias inducidas por fármacos, se abordó en paralelo la vía farmacodinámica, mediante secuenciación masiva, y la vía farmacocinética, mediante genotipado. La secuenciación masiva nos permitió identificar dos pacientes con variantes modificadoras del fenotipo que consideramos buenos biomarcadores farmacogenéticos de riesgo proarrítmico en los genes KCNH2 y KCNE1, asociados con síndromes arritmogénicos hereditarios. Los resultados obtenidos refuerzan la relevancia de la actividad metabólica de las enzimas CYP2D6 y CYP2C19 en el riesgo de proarritmia y/o prolongación del QT inducidas por antidepresivos y destacan la alteración de IKr como mecanismo subyacente mayoritario en la proarritmia. Los resultados de esta tesis doctoral confirman el valor de la secuenciación masiva como herramienta diagnóstica en las cardiopatías familiares, así como su utilidad para el estudio de las arritmias inducidas por fármacos. Los resultados destacan la necesidad de realizar estudios de cosegregación familiar para determinar la patogenicidad de las variantes genéticas. Finalmente, se ha puesto de relieve la importancia del estudio farmacogenético de los genes asociados con síndromes arritmogénicos y las variantes alélicas de los genes CYP2C19 y CYP2D6 en relación con la cardiotoxicidad inducida por antidepresivos y antipsicóticos.