• Título:  IMPORTANCIA DEL MICROAMBIENTE OXIDATIVO EN LAS ALTERACIONES DE LOS MECANISMOS DE ADHESIÓN CELULAR RELACIONADOS CON EL DESARROLLO DE ENDOMETRIOSIS. PAPEL DE LA EXPOSICIÓN INADVERTIDA A SUSTANCIAS QUÍMICAS CON ACTIVIDAD HORMONAL
• Autor:  LENDÍNEZ ROMERO, INMACULADA
• Universidad:  Universidad de Granada
• Departamento:  Radiología y medicina física
• Fecha de Lectura:  09/04/2021
• Programa de doctorado:  Programa de Doctorado en Medicina Clínica y Salud Pública por la Universidad de Granada
• Dirección: 
  • Artacho Cordón, Francisco (DIRECTOR)
• Tribunal: 
  • PÉREZ ALONSO, ALEJANDRO JOSÉ (PRESIDENTE)
  • FERNÁNDEZ LAO, CAROLINA (SECRETARIO)
  • Molina García, Francisca Sonia (VOCAL)
  • Álvarez Salvago, Francisco (VOCAL)
  • Pérez Lobato, Rocío (VOCAL)
• Descriptores: 
  • CIENCIAS MEDICAS
  • GINECOLOGIA
• Fichero de tesis:
• ISBN:  9788413068473
• https://digibug.ugr.es/bitstream/handle/10481/68182/81035%281%29.pdf?sequence=4&isAllowed=y
• Resumen:
  Introducción: La endometriosis es una enfermedad ginecológica caracterizada por la presencia de tejido endometrial funcionante fuera de la cavidad uterina, lo cual induce una reacción inflamatoria local en el lugar de implantación. Su localización más frecuente es la pelvis, principalmente los ovarios y las áreas cercanas que están cubiertas por peritoneo. Se trata de una enfermedad polimorfa, que afecta al 2-10% de mujeres en edad fértil, con una gran variedad de lesiones y grado de afectación, lo que se traduce en una diversidad de síntomas, entre los que se incluyen el dolor pélvico crónico, la dismenorrea, la dispareunia, síntomas urológicos e intestinales, trastornos reproductivos, alteraciones musculo-esqueléticas, afectación psicológica, e incluso riesgo de desarrollar algunos tipos de neoplasias malignas. Sin embargo, a veces los síntomas son inespecíficos o incluso, puede ser sintomática, lo que supone un retraso en su diagnóstico y periodos prolongados de tiempos sin tratamiento. Por ello, es una pausa mayor de discapacidad y que afecta significativamente a la calidad de vida de las pacientes. Existen múltiples teorías que intentan explicar el origen de la endometriosis, siendo la más aceptada la teoría de la menstruación retrógrada, Sin embargo, su etiopatogenia es aún desconocida, siendo considerada una enfermedad multifactorial, en la que están implicados de forma compleja factores anatómicos, hormonales, inmunológicos, genéticos, epigenéticos y ambientales. Se ha propuesto que la exposición inadvertida a bisfenol A (BPA), compuesto de mayor producción mundial y extensamente distribuido en nuestra vida cotidiana formando parte de envases de plástico, recubrimiento de latas, productos de cosmética e higiene personal, podría jugar un papel importante en el desarrollo de la endometriosis por su actividad xenoestrogénica como disruptor endocrino. Sin embargo, los estudios al respecto son muy escasos y con resultados muy contradictorios. Objetivos: El objetivo principal de esta tesis es estudiar el impacto que supone la exposición inadvertida a BPA y sus derivados [bisfenol F (BPF) y bisfenol S (BPS)] en la endometriosis. Para ello, los objetivos específicos de esta tesis doctoral fueron (1) evaluar la magnitud de la exposición a BPA y sus derivados y los posibles factores relacionados con dicha exposición; (2) analizar el papel de la exposición a bisfenoles y el riesgo de endometriosis; (3) explorar el efector mediador del estrés oxidativo en la asociación entre exposición a bisfenol y riesgo de endometriosis y (4) investigar la influencia de la exposición a bisfenoles y del estrés oxidativo en los mecanismos de adhesión celular en la endometriosis. Material y Métodos: Se llevó a cabo un estudio caso-control que incluyó un total de 124 mujeres reclutadas entre enero de 2018 y julio de 2019 [35 mujeres con endometriosis (casos) y 89 mujeres sin endometriosis sometidas a cirugía abdominal por otros motivos (controles)]. La endometriosis se diagnosticó (en casos) o se descartó (en controles) mediante la inspección quirúrgica de la pelvis y biopsia de las lesiones sospechosas para estudio histológico. Se recogieron muestras de orina en ayunas antes de la cirugía para determinar las concentraciones de BPA, BPS, BPF, sustancias reactivas al ácido barbitúrico (TBARS) y poder antioxidante total (PAT). Las asociaciones de las concentraciones de bisfenol y los biomarcadores de estrés oxidativo con el riesgo de endometriosis se exploraron con análisis multivariantes de regresión logística y lineal. Resultados: En relación al primer objetivo de esta tesis doctoral, el BPA fue detectado en el 100.0% de los casos y en el 88.5% de los controles, con una concentración media de 6.6±4.2 ng/mL en los casos y 6.4±6.8 ng/mL en los controles (diferencias no significativas, p-valor>0.050). Residir en medios urbanos se asoció significativamente con mayor riesgo de exposición a BPA [exp(ß) 1.94 (IC95% 1.05-3.57), p-valor 0.034]. En cambio, el consumo de fruta (al menos 2 veces en semana) se relacionó con menores niveles en orina de BPA [exp(ß) 0.44 (IC95% 0.21-0.93), p-valor 0.032]. Otras características del estilo de vida como fue el consumo de mantequilla, el consumo de huevos o la frecuencia de uso de maquillaje se asociaron con mayores concentraciones de BPA, aunque la asociación fue cercana a la significación estadística (p-valor < 0.100). En relación al segundo objetivo de esta tesis doctoral, tras ajustar los modelos por edad, índice de masa corporal, paridad, residencia y creatinina urinaria, las concentraciones de BPA [OR 1.5 (IC95% 1.0-2.3), p-valor 0.049] y ¿bisfenoles en orina [OR 1.5 (IC95% 0.9-2.3), p-valor 0.089] se asociaron con un mayor riesgo de endometriosis. No se asoció con la presencia de BPS y BPF. La clasificación de las mujeres por tertiles de exposición reveló asociaciones estadísticamente significativas entre el riesgo de endometriosis y el segundo tertil de exposición al BPA [OR 3.7 (IC95% 1.3-10.3) y ¿bisfenoles [OR 5.4 (IC95% 1.9-15.6)]. En función al estadio clínico de la enfermedad, aunque los niveles tanto de ¿bisfenoles como de BPA y BPF fueron mayores en mujeres con endometriosis en estadio III/IV, estas diferencias no fueron significativas y no se encontró asociación con el estadio de la enfermedad, excepto para la exposición a BPF [OR 2.7 (IC95% 1.1-7.0) p-valor 0.035]. En relación al tercer objetivo de esta tesis doctoral, la concentración media de TBARS fue más elevada en mujeres con endometriosis en comparación con el grupo control, aunque con una diferencia marginal (4.4±3.3 µM frente a3.7±3.7 µM; p-valor 0.062). Tras estratificar por terciles, se encontró mayor riesgo de endometriosis en mujeres con concentraciones en orina de TBARS superior a 4.23¿M [OR 3.8 (IC95% 1.0-13.9), p-valor 0.047]. Por el contrario, no se encontró una asociación significativa entre el riesgo de endometriosis y los niveles de PAT. No se encontró relación entre niveles de TBARS y el estadio de la enfermedad. Por otro lado, en cuanto a la relación entre exposición a bisfenol y los niveles de estrés oxidativo, se apreció relación positiva pero no significativa entre niveles de BPA y TBARS en orina [exp(ß) 1.1; IC95% 1.0-1.2; valor p 0.188] y entre las concentraciones de ¿bisfenoles y TBARS [exp(ß) 1.1; IC95% 1.0-1.2; valor p 0.230]. La estratificación del TBARS por terciles identificó que estas asociaciones positivas alcanzaban la significancia estadística en el tercil de mujeres con mayor exposición a BPA y ¿Bisfenoles. Además, en relación al efecto mediador del estrés oxidativo, la influencia de la exposición a BPA en el riesgo de endometriosis solo era observada en el grupo de mujeres con niveles mayores a 4.23 µM [OR 2.0 (IC95% 1.0-4.1)]. Se midieron los niveles de vimentina en el tejido endometriósico de las pacientes con endometriosis, encontrando niveles más elevados de ésta en mujeres con estadios III/IV respecto a aquellas con niveles iniciales de la enfermedad, aunque sin significación estadística (203,99 ng/g de tejido vs 142,47 ng/g de tejido respectivamente, p-valor 0.374). Sin embargo, no se encontró asociación entre los niveles de vimentina en el tejido y el mayor estadio de la enfermedad. Se encontró asociación significativa entre los niveles urinarios de BPF y mayores niveles de vimentina en el tejido endometriósico [exp(ß) 3.0; IC95% 1.12-8.09; valor p 0.032]. Finalmente, no hubo asociación entre los niveles de estrés oxidativo y vimentina. Conclusión: Los resultados de esta tesis doctoral indican que la exposición inadvertida a bisfenoles puede estar relacionada con el riesgo de endometriosis, especialmente relevante en el caso del BPA. Además, la exposición a bisfenoles podría incrementar los niveles de estrés oxidativo, el cual a su vez se asocia con mayor riesgo de endometriosis. De hecho, esta tesis doctoral demuestra, por primera vez, que el estrés oxidativo puede desempeñar un papel crucial en esta asociación entre exposición a bisfenoles y el riesgo de endometriosis. Aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas, las mujeres con endometriosis con un mayor estadio clínico de la enfermedad presentan un mayor nivel de vimentina, compatible con un mayor grado de transformación en un fenotipo mesenquimal. Los niveles de BPF se relacionan con una inducción de este proceso.