• Título:  ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA FRENTE AL VIRUS DE LA HEPATITIS C: EFECTIVIDAD E IMPACTO DE LAS INTERVENCIONES FARMACÉUTICAS REALIZADAS DURANTE EL SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO
• Autor:  CÁRDABA GARCÍA, MARÍA ELENA
• Universidad:  Universidad de Granada
• Departamento:  Farmacia y tecnología farmacéutica
• Fecha de Lectura:  14/01/2022
• Programa de doctorado:  Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad de Granada
• Dirección: 
  • CALLEJA HERNANDEZ, MIGUEL ÁNGEL (DIRECTOR)
• Tribunal: 
  • MARTÍNEZ MARTÍNEZ, FERNANDO (PRESIDENTE)
  • CLARES NAVEROS, BEATRIZ (SECRETARIO)
  • BERMEJO VICEDO, Mª TERESA (VOCAL)
  • CODINA JANE, CARLOS (VOCAL)
  • DELGADO SILVEIRA, EVA (VOCAL)
• Descriptores: 
  • ENFERMEDADES INFECCIOSAS
  • EVALUACION DE FARMACOS
  • FARMACOLOGIA
  • ACCION DE LOS FARMACOS
• Fichero de tesis:
• ISBN:  9788411172141
• https://digibug.ugr.es/bitstream/handle/10481/72458/67795%281%29.pdf?sequence=4&isAllowed=y
• Resumen:
  1) RESUMEN INTRODUCCIÓN La hepatitis C crónica constituye un problema a nivel mundial, pues presenta una importante morbimortalidad hepática y extrahepática. La terapia antiviral frente al virus de la hepatitis C persigue como resultado final curar la infección, para prevenir las complicaciones hepáticas y extrahepáticas relacionadas con la enfermedad, mejorar la calidad de vida de los pacientes y evitar la transmisión del virus mencionado, siendo el objetivo del tratamiento alcanzar la respuesta viral sostenida. Los esquemas farmacoterapéuticos que incorporan los nuevos antivirales de acción directa han supuesto una auténtica revolución en el manejo de la hepatitis C crónica, desbancando a los regímenes basados en interferón, ribavirina y su combinación con boceprevir o telaprevir. Las combinaciones de los distintos antivirales de acción directa han permitido alcanzar tasas de RVS muy elevadas (superiores al 90%) con pocos efectos adversos (y en su mayoría leves) asociados. Además, el hecho que sean tratamientos de administración oral, junto con una duración limitada (que en los casos más desfavorables se prolonga como mucho hasta 24 semanas), favorecen la adherencia farmacoterapéutica, y, por lo tanto, también el alcance del objetivo farmacoterapéutico. En relación con lo anteriormente expuesto, es relevante comentar que el farmacéutico cuenta con la oportunidad de desempeñar un papel fundamental en el éxito de las terapias antivirales frente al virus de la hepatitis C. Esto es debido, fundamentalmente, a que el seguimiento farmacoterapéutico estrecho de los pacientes en tratamiento con antivirales de acción directa permite detectar y solventar precozmente tanto la ineficacia de tratamientos, interacciones y/o efectos adversos, como el incumplimiento de la terapia; siendo todos ellos factores que pueden tener un impacto negativo en el alcance de la respuesta viral sostenida. OBJETIVO Estudiar un grupo de pacientes con hepatitis C crónica, atendidos en un mismo centro bajo criterios uniformes, tratados con regímenes que incluyen antivirales de acción directa de segunda generación (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir, dasabuvir, ombitasvir, y/o paritaprevir), con el fin de establecer la efectividad y seguridad de los mismos, analizar los factores que pueden influir en la respuesta a la terapia y conocer el papel desempeñado por el farmacéutico en el seguimiento farmacoterapéutico. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio unicéntrico, observacional y retrospectivo, desarrollado entre el 1 de agosto de 2.014 y el 28 de febrero de 2.018 en la consulta de ¿Atención Farmacéutica al paciente con Patologías Víricas¿ del Servicio de Farmacia del Hospital Clínico de Valladolid. Se han incluido en el trabajo todos los pacientes mayores de 18 años diagnosticados de hepatitis C crónica que iniciaron tratamiento con esquemas que incorporasen antivirales de acción directa (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir, dasabuvir, ombitasvir, y/o paritaprevir) entre el 1 de agosto de 2.014 y el 28 de febrero de 2.017 en el hospital anteriormente mencionado. Para establecer la efectividad del tratamiento antiviral se ha analizado la tasa de respuesta viral sostenida y se han estudiado las reacciones adversas detectadas durante la terapia antiviral, así como las complicaciones acontecidas tras su finalización. Con el propósito de conocer la influencia del tratamiento con antivirales de acción directa en las variables bioquímicas, hematológicas e histológicas se han comprado los parámetros basales frente a los de la semana 12 y/o 24 post-tratamiento. Por otro lado, y con el fin de determinar las variables predictivas de respuesta y de no respuesta, se ha realizado un análisis de regresión logística univariante de las variables basales demográficas y epidemiológicas, de aquellas dependientes del virus, de las bioquímicas y hematológicas, de las histológicas y de las dependientes del tratamiento. Adicionalmente, se ha realizado un análisis de regresión logística multivariante con las variables que resultaron estadísticamente significativas en el resultado univariante. Finalmente, para evaluar el papel del farmacéutico en el seguimiento de los pacientes diagnosticados de hepatitis C crónica en tratamiento con antivirales de acción directa, se han recogido las intervenciones farmacéuticas que se han realizado desde la prescripción de la terapia antiviral hasta el alcance de respuesta viral sostenida, y posteriormente se han categorizado, siguiendo la clasificación propuesta por el ¿Grupo de Atención Farmacéutica de Granada¿. Además, se ha establecido su impacto, atendiendo al código de impacto y al grado de significación y se ha evaluado el grado de aceptación (por parte de los clínicos y de los pacientes) de las actuaciones realizadas. RESULTADOS Se incluyeron 343 pacientes en el estudio, cuya edad media fue 53,7 años (desviación estándar: ± 10,8 años). La mayoría presentaban un grado de fibrosis F4 (43%), genotipo del virus de la hepatitis C 1b (36,3%) y eran naïve a terapias antivirales (73,7%). Se han evaluado un total de 350 pautas de tratamiento diferentes. El esquema que combina sofosbuvir/ledipasvir ± ribavirina se prescribió con mayor frecuencia (53,7%) y los tratamientos se han prolongado durante 12 semanas en el 73,1% de los casos. En el análisis por intención de tratar la tasa de respuesta viral sostenido ha sido del 94% (IC95% 91%-96%). La tasa de respuesta viral sostenida ha sido igual o superior al 80% con todos los regímenes farmacoterapéuticos; no ha sido posible establecer diferencias entre la tasa de respuesta viral sostenida y el esquema de tratamiento recibido, debido al bajo porcentaje de fracasos. No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en cuanto a alcanzar el objetivo terapéutico entre las diferentes duraciones de tratamiento. Atendiendo al genotipo viral, la tasa de RVS ha sido superior al 90% en todos los casos. Por el contrario, el porcentaje de pacientes que no alcanzaron RVS fue superior en los pacientes F4 (7,5%), siendo significativamente mayor el valor de FibroScan® en aquellos que no lograron negativizar la carga viral en la semana 12 y/o 24 post-tratamiento (p = 0,004). La tasa de respuesta viral sostenida alcanzada en el grupo de pacientes que recibieron terapias con antivirales de acción directa en esquemas libres de interferón fue ligeramente superior a la de la población global del estudio (94,6%, IC95%: 91,6% - 96,6%). En el subgrupo de pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana y/o el virus de la hepatitis B (o con infección resuelta por el virus de la hepatitis B), consiguieron respuesta viral sostenida el 95% (IC95%: 88,9% - 97,9%) y el 93,5% (IC95%: 88,2% ¿ 96,6%), respectivamente. Además, los antivirales de acción directa de segunda generación han demostrado ser fármacos seguros cuando se utilizan en la práctica clínica habitual. El 91,9% de las reacciones adversas notificadas fueron de grado 1, siendo fatiga, aumento del colesterol total basal, cefalea, anemia y náuseas, las más frecuentes y comunes a todos los esquemas de tratamiento. El porcentaje de interrupciones prematuras de tratamiento por reacciones adversas fue muy bajo (1,4%) y el tratamiento con antivirales de acción directa no fue la causa de ninguno de los éxitus acontecidos durante el estudio. Por otro lado, se ha observado que el tratamiento con antivirales de acción directa ha influido positivamente en la normalización de diferentes parámetros analíticos, durante el tratamiento y en las semanas 12 y 24 tras finalizar la terapia antiviral. El recuento leucocitario y de plaquetas en las semanas 12 y 24 post-tratamiento han sido superiores al basal (p < 0,001), mientras que el nivel de hemoglobina se ha comportado inversamente, siendo menor tras la terapia (p = 0,007 y p = 0,003 en las semanas 12 y 24 post-tratamiento respectivamente). También se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los niveles basales y post-tratamiento de creatinina (p < 0,001 en la semana 12 post-tratamiento, p = 0,028 en la semana 24 post-tratamiento), de albúmina (p < 0,001) y de colesterol total (p < 0,001), todos ellos más elevados al finalizar el tratamiento. Además, han sido significativamente menores en las semanas 12 y24 post-tratamiento tanto la ferritina (p < 0,001 y p = 0,003 en las semanas 12 y 24 post-tratamiento) como el hierro sérico (p < 0,001). Finalmente, el tratamiento antiviral inducido la mejora del perfil hepático significativamente: aspartato aminotransferasa (p < 0,001), alanina aminotransferasa (p < 0,001), gamma-glutamiltransferasa (p < 0,001), fosfatasa alcalina (p < 0,001) y bilirrubina total (p < 0,001). Atendiendo a la histología hepática, se ha detectado que el tratamiento con antivirales de acción directa de segunda generación reduce significativamente el grado de fibrosis hepática, medido por FibroScan® (p < 0,001), e induce la desaparición de las complicaciones relacionadas con la hepatopatía (p < 0,001). Al analizar los factores predictivos de respuesta viral sostenida, un mayor nivel basal de plaquetas (p = 0,005), de albúmina (p = 0,017) y de colesterol total (p = 0,019) se han postulado como factores predictivos de respuesta viral sostenida. Como factores predictivos de no respuesta se han identificado: índice de masa corporal ¿ 30 kg/m2 (p = 0,002), así como un mayor IMC (analizado cuantitativamente: p = 0,035), presencia de diabetes (p = 0,016) y de complicaciones relacionadas con la hepatopatía (p = 0,004), mayor grado de fibrosis hepática medido por FibroScan® (p = 0,004), recibir tratamiento con simeprevir (p = 0,016) o interferón pegilado (p = 0,044), y niveles basales más elevados de glucosa (p = 0,006), aspartato aminotransferasa (p = 0,011), gamma-glutamiltransferasa (p = 0,045) y fosfatasa alcalina (p = 0,026). De todas estas variables, se han posicionado como factores predictivos independientes de no respuesta al tratamiento con antivirales de acción directa la presencia de diabetes mellitus, de gastropatía por hipertensión portal, recibir tratamiento con simeprevir y el aumento de fosfatasa alcalina. Por último, en este estudio ha quedado patente el papel destacado que desempeña el farmacéutico en el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes que reciben AAD. Se han realizado 1.185 consultas de Atención Farmacéutica y 184 intervenciones farmacéuticas, considerándose apropiadas el 96,7%. Las más frecuentes han sido las orientadas a la detección y manejo de interacciones farmacológicas (23,4%), seguidas de las de posología (22,3%). Las intervenciones de adherencia y toxicidad han supuesto el 10,3% y el 7,6%, respectivamente. Estas actuaciones farmacéuticas han sido aceptadas tanto por los médicos responsables como por los pacientes en un porcentaje muy alto (91% y 100% respectivamente). CONCLUSIONES Los antivirales de acción directa han demostrado ser fármacos efectivos en la práctica clínica habitual: el porcentaje de pacientes que han alcanzado respuesta viral sostenida ha sido elevado y las reacciones adversas que se han notificado con mayor frecuencia han sido de carácter leve. Además, ha quedado patente que el tratamiento con antivirales de acción directa tiene un efecto beneficioso, mejorando distintos parámetros bioquímicos e histológicos. En este trabajo, se han establecido como factores predictivos de respuesta un mayor nivel basal de plaquetas, de albúmina y de colesterol total. Como factores predictivos de no respuesta se han identificado la presencia de diabetes y de complicaciones relacionadas con la hepatopatía, un mayor índice de masa corporal, un mayor grado de fibrosis hepática, recibir tratamiento con simeprevir o interferón pegilado, y niveles basales más elevados de glucosa, aspartato aminotransferasa, gamma-glutamiltransferasa y fosfatasa alcalina. La presencia de diabetes mellitus, de gastropatía por hipertensión portal, recibir tratamiento con simeprevir y el aumento de fosfatasa alcalina se han postulado como factores predictivos independientes de no respuesta al tratamiento con antivirales de acción directa. Finalmente, se ha observado que el papel desempeñado por el farmacéutico ha tenido un impacto positivo en lo que a garantizar la efectividad de los fármacos se refiere, habiendo intervenido principalmente en la detección y manejo de interacciones farmacológicas y en la adecuación de la posología, así como en el refuerzo de la adherencia; siendo todas estas intervenciones aceptadas por los clínicos y pacientes en un porcentaje muy elevado. 2) ABSTRACT INTRODUCTION Hepatitis C virus infection is a worldwide problem, due to its hepatic and extrahepatic morbidity and mortality. The goal of antiviral therapy against hepatitis C virus infection is to cure the infection in order to prevent hepatic and extrahepatic complications related to the disease, improve quality of life, and avoid the transmission of this virus. The objective of the treatment is to achieve sustained virologic response. The pharmacotherapeutic regimens with the new direct-acting antivirals have represented a revolution in the management of chronic hepatitis C, displacing the regimens based on interferon, ribavirin and their combination with boceprevir or telaprevir. The different combinations of these drugs make it possible to reach sustained virologic response rates higher than 90%, with few and mild related adverse drug reactions. Furthermore, the limited duration of these treatments and its oral administration, facilitate pharmacotherapeutic adherence, and, therefore, the achievement of the pharmacotherapeutic objective. It is important to note that the pharmacist can play an important role in the success of antiviral therapies against the hepatitis C virus. This is mainly due to the close pharmacotherapeutic follow-up of patients undergoing treatment with direct-acting antivirals, which makes it possible to detect and solve early the ineffectiveness of treatments, interactions and/or adverse drug reactions, as well as treatment non-adherence; being all of them factors that can have a negative impact on the scope of the sustained virologic response. OBJECTIVE To establish the effectiveness and safety of second-generation direct acting antivirals (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir, dasabuvir, ombitasvir, y/o paritaprevir) in routine clinical practice, as well as to determine the factors that could influence the success or failure of antiviral therapy. The role played by the pharmacist in the pharmacotherapeutic follow-up has also been studied. MATERIAL AND METHODS A single-centre, observational, retrospective study was carried out. Patients aged 18 years or older diagnosed with chronic hepatitis C, who began treatment in the Clinical University Hospital of Valladolid (in the "Pharmaceutical Care Consultation for patients with Viral Diseases" of the Pharmacy Service of said centre) with regimens that incorporated direct acting antivirals (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir, dasabuvir, ombitasvir, and/or paritaprevir) between August 1st 2014 and February 28th 2017, were included. To establish the effectiveness of the antiviral treatment, the sustained virologic response rate and the adverse drug reactions detected during antiviral therapy have been analysed, as well as the complications that occurred after the treatment completion. In order to know the influence of the treatment with direct-acting antivirals on the biochemical, haematological and histological variables, the baseline parameters were compared to those at week 12 and/or 24 post-treatments. Secondly, to determine the predictive variables of response and non-response, a univariate logistic regression analysis of the baseline variables has been performed. In addition, a multivariate logistic regression analysis with the variables that were statistically significant in the univariate result was also performed. Finally, to evaluate the role of the pharmacist in the follow-up of the patients diagnosed with chronic hepatitis C undergoing treatment with direct-acting antivirals, the pharmaceutical interventions carried out have been collected and categorised (following the classification proposed by the ¿Granada Pharmaceutical Care Group¿). In addition, its impact has been established, taking into account the impact code and the degree of significance. Furthermore, the degree of acceptance (by clinicians and patients) of the interventions carried out has been evaluated. RESULTS A total of 343 patients were included in the study. Mean age of the patients who received antiviral therapy was 53.7 years old (standard deviation: ± 10.8 years old). Most patients were cirrhotic (43%), presented 1b hepatitis C virus genotype (36.3%) and were naïve to antiviral treatment against this virus (73.7%). 350 different treatment regimens were evaluated. The regimen combining sofosbuvir/ledipasvir ± ribavirin was prescribed the most frequently (53.7%) and the treatment duration was 12 weeks in 73.1% of cases. Sustained virologic response rate was 94% (95%CI: 91%-96%) in the intention-to-treat analysis. It has not been possible to establish differences between the sustained viral response rate and the treatment scheme received, due to the low percentage of treatment failures: the sustained viral response rate has been equal to or greater than 80% with all pharmacotherapeutic regimens. No statistically significant differences were found in terms of reaching the therapeutic goal between the different durations of the treatment. Considering the viral genotype, the sustained virologic response rate has been higher than 90% in all cases. On the contrary, the percentage of patients who did not achieve sustained virologic response was higher in F4 patients (7.5%), with the FibroScan® value being significantly higher in patients who did not reach de pharmacotherapeutic objective (p = 0.004). The sustained virologic response rate achieved in the group of patients who received direct-acting antiviral therapies in interferon-free regimens was slightly higher than that of the overall study population (94.6%, 95%CI: 91.6%-96.6%). In the subgroup of patients co-infected with human immunodeficiency virus and/or hepatitis B virus (or with resolved infection by hepatitis B virus), the 95% (CI95%: 88.9%-97.9%) and the 93.5% (95CI%: 88.2%¿96.6%) achieved sustained virologic response respectively. Secondly, direct-acting antivirals have proven to be safe drugs when used in routine clinical practice. The 92.1% of the reported adverse drugs reactions were grade 1, being fatigue, increased baseline total cholesterol, headache, anaemia, and nausea the most frequent and common reactions to all treatment regimens. The percentage of premature treatment interruptions due to adverse reactions was very low (1.4%) and treatment with direct-acting antivirals was not the cause of any of the deaths that occurred during the study. Thirdly, it has been observed that treatment with direct-acting antivirals has had a positive influence on the normalization of different parameters, during treatment and at weeks 12 and 24 after completing antiviral therapy. The leukocyte and platelet count at weeks 12 and 24 post-treatment have been higher than baseline (p < 0.001), while the haemoglobin was lower after antiviral therapy (p = 0.007 and p = 0.003 in weeks 12 and 24 post-treatment, respectively). Statistically significant differences have also been found between baseline and post-treatment levels of creatinine (p < 0.001 at week 12 post-treatment, p = 0.028 at week 24 post-treatment), albumin (p < 0.001) and total cholesterol (p < 0.001), all of them higher at the end of the treatment. In addition, both ferritin (p < 0.001 and p = 0.003 at weeks 12 and 24 post-treatment) and serum iron (p < 0.001) were significantly lower at weeks 12 and 24 post-treatment. The antiviral treatment induced the improvement of the liver panel significantly: aspartate aminotransferase (p < 0.001), alanine aminotransferase (p < 0.001), gamma-glutamyltransferase (p < 0.001), alkaline phosphatase (p < 0.001) and total bilirubin (p < 0.001). It has also been detected that treatment with second-generation direct-acting antivirals significantly reduces the degree of liver fibrosis, measured by FibroScan® (p <0.001), and induces the disappearance of complications related to liver disease (p <0.001). The univariate analysis identified a higher baseline of platelets (p = 0.005), albumin (p = 0.017) and total cholesterol as predictive factors of sustained virologic response (p = 0.019). Presence of diabetes (p = 0.016) body mass index ¿30 kg/m2 ( p = 0.002) and higher body mass index (p = 0.035), complications related to liver disease (p = 0.004), higher degree of liver fibrosis measured by FibroScan® (p = 0.004), receiving treatment with simeprevir (p = 0.016) or pegylated interferon (p = 0.044), and higher baseline glucose levels (p = 0.006), aspartate aminotransferase (p = 0.011), gamma-glutamyltransferase (p = 0.045) and alkaline phosphatase (p = 0.026). The multivariate analysis detected the following independent factors of non-response: presence of diabetes mellitus, portal hypertensive gastropathy, receiving treatment with simeprevir and increased alkaline phosphatase. Finally, in this study, the role played by the pharmacist in the pharmacotherapeutic follow-up of patients receiving direct acting antivirals has been established. A total of 1,185 Pharmaceutical Care consultations and 184 pharmaceutical interventions have been carried out, 96.7% of them being considered appropriate. The most frequent interventions have been those aimed at detecting and managing drug interactions (23.4%), and at adapting the posology (22.3%). Adherence and toxicity interventions accounted for 10.3% and 7.6%, respectively. The pharmaceutical interventions have been accepted by both physicians and patients in a very high percentage (91% and 100% respectively). CONCLUSIONS Direct-acting antivirals have been shown to be effective drugs in routine clinical practice: the percentage of patients who have achieved sustained virologic response has been high and the most frequently reported adverse drugs reactions have been mostly mild. Furthermore, it has been demonstrated that treatment with direct-acting antivirals has a beneficial effect on different biochemical and histological parameters. In this work, a higher basal level of platelets, albumin and total cholesterol have been established as predictors of sustained virologic response. The presence of diabetes and complications related to liver disease, a higher body mass index (¿ 30 kg/m2), a higher degree of liver fibrosis, receiving treatment with simeprevir or pegylated interferon, and higher baseline level of glucose, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase and alkaline phosphatase have been detected as factors of non-response. The presence of diabetes mellitus, portal hypertensive gastropathy, receiving treatment with simeprevir, and increased alkaline phosphatase have been identified as independent predictors of non-response to direct acting antiviral treatment. Finally, it has been observed that the role played by the pharmacist has had a positive impact in terms of guaranteeing the effectiveness of direct acting antivirals, having intervened mainly in the detection and management of drug interactions, in the adaptation of the posology and in the reinforcement of adherence. The pharmaceutical care interventions have been accepted by clinicians and patients in a high percentage.