• Título:  ACTIVIDAD DEL SISTEMA NORADRENERGICO-LOCUS COERULEUS EN EL DOLOR NEUROPATICO A LO LARGO DEL TIEMPO
• Autor:  Camarena Delgado, Maria del Carmen
• Universidad:  Universidad de Cádiz
• Departamento:  Psicología
• Fecha de Lectura:  11/03/2022
• Programa de doctorado:  Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud por la Universidad de Cádiz
• Dirección: 
  • BERROCOSO DOMINGUEZ, ESTHER (DIRECTOR)
  • LLORCA TORRALBA, MERITXELL (CODIRECTOR)
• Tribunal: 
  • MIGUELEZ PALOMO, CRISTINA (PRESIDENTE)
  • Torres Sánchez, Sonia (SECRETARIO)
  • Martins, Isabel (VOCAL)
• Descriptores: 
  • NEUROCIENCIAS
  • ACTIVIDAD CEREBRAL
  • PSICOLOGIA EXPERIMENTAL
• Localización:  UNIVERSIDAD DE CÁDIZ
• 619458_1417396.pdf
• Resumen:
  El proceso por el que el dolor agudo pasa a ser crónico provoca una remodelación cerebral disfuncional, que se caracteriza por una hipersensibilidad sensorial y la posible aparición de trastornos emocionales, provocando la comorbilidad de ambas patologías (dolor-trastorno emocional). Aunque exista una fuerte comorbilidad entre el dolor crónico y la depresión, el mecanismo por el cual una patología precipita la aparición de la otra sigue sin estar claros. Algunos estudios parecen indicar que el dolor y la depresión inducida por dolor crónico comparten mecanismos neurobiológicos comunes. Por tanto, conocer las bases biológicas que subyacen a esta comorbilidad podría establecer un avance en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes, así como en el desarrollo de futuros enfoques terapéuticos. El locus coeruleus (LC) es la fuente principal de noradrenalina del Sistema Nervioso Central y se conoce en el campo del dolor su papel en la inhibición descendente de la transmisión dolorosa de tipo aguda y por su participación en el proceso atencional ante un estímulo bilógicamente relevante como sería el dolor. Además, su actividad parece estar implicada en la conducta pro-depresiva. Sin embargo, aún se desconoce su papel o el papel de sus proyecciones descendentes y ascendentes en condiciones de dolor crónico, así como su relación con la comorbilidad. Utilizando la lesión unilateral por constricción crónica del nervio ciático como modelo de dolor neuropático, en el estudio I se utilizaron ratas Sprague Dawley macho. En este estudio se han identificado una serie de cambios plásticos en las neuronas del LC dependiente del tiempo desde el inicio de la lesión y en relación con el lugar de la lesión, LC ipsilateral (LCipsi; mismo sitio de la lesión) o LC contralateral (LCcontra; lado contrario de la lesión) en la evaluación de la dimensión sensorial y la sintomatología depresiva. Para modular la actividad del LC se utilizaron aproximaciones farmacológicas convencionales y de farmacogenética mientras los animales eran sometidos a test de conducta nociceptivos durante tres puntos temporales de la neuropatía: corto plazo (2 días después de la lesión), medio plazo (7 días después de la lesión) y largo plazo (28 días después de la lesión) y de evaluación de la sintomatología depresiva a largo plazo (28 días después de la lesión). Los resultados obtenidos mostraron que la inactivación del LCipsi mediante la administración intra-LC de lidocaína aumentó la alodinia al frío 2 días después de la lesión nerviosa, pero no luego. Sin embargo, el bloqueo del LCcontra (siguiendo la misma metodología) redujo la alodinia al frío 7 y 30 días después de inducir neuropatía, pero no antes. Además, el bloqueo con lidocaína del LCipsi o del LCcontra revirtió la conducta pro-depresiva inducida por dolor 30 días después de la neuropatía. Una de las áreas involucradas en el mantenimiento y la amplificación de la señal dolorosa a lo largo del tiempo es el núcleo reticular dorsal (DRt). En este estudio se reportó en animales con dolor a largo plazo un aumento de la expresión de pCREB en el DRtcontra, pero no en el DRtipsi. Además, la inhibición de las proyecciones noradrenérgicas del LCcontra hacía el DRtcontra mediante farmacogenética tuvo un efecto analgésico 30 días después de la lesión. Aunque la inhibición de esta proyección (neuronas noradrenérgicas del LCcontra que proyectan al DRtcontra) si efectuó cambios en la dimensión sensorial no provocó cambios en la conducta pro-depresiva en animales con dolor a largo plazo. Sin embargo, si indujo un comportamiento depresivo en animales sanos (Sham). Los resultados obtenidos mostraron que la lesión nerviosa activa el LCipsi, que amortigua por un corto periodo de tiempo el fenotipo de dolor neuropático. Por otro lado, en el dolor crónico hay una activación de la vía LCcontra- DRtcontra que contribuye a la facilitación del dolor y mantiene el dolor a lo largo del tiempo. En cambio, ambos LC (LCipsi y LCcontra) se activan de manera global contribuyendo así su actividad en el fenotipo depresivo asociado. De igual manera, en el estudio II, utilizando el mismo modelo de dolor neuropático, pero en ratas Long-Evans wild-type y transgénicas TH-CRE, se evaluó la función del LC en relación con el lugar de la lesión (LCipsi o LCcontra) y los diferentes puntos temporales en la conducta sensorial y pro-depresiva. Mediante el uso de la tecnología DREADD y el uso de farmacología convencional se moduló la actividad del LC en los diferentes test conductuales. De esta manera, la inhibición global del LCipsi aumentó la sensibilidad al dolor a corto plazo, pero no después. Sin embargo, bloqueo global de ambos LC de manera unilateral alivió la conducta pro-depresiva inducida por dolor crónico. En ambos estudios se ha demostrado una contribución asimétrica por parte de los módulos del LC a medida que se desarrolla la neuropatía. Posteriormente, se estudió el papel de las proyecciones del LC hacia la SC en la conducta sensorial (de manera unilateral). Se ha demostrado que la vía noradrenérgica LCipsi-SC esta activa en animales con dolor a corto plazo mediante un aumento de los niveles de c-Fos. Por tanto, la inhibición de la vía LCipsi- médula espinal provocó una disminución del umbral del dolor a corto plazo. Por otra parte, la activación quimiogenética de la vía LCipsi-SC si produjo un efecto analgésico en todos los puntos temporales de la neuropatía. Por otro lado, una de las áreas supraespinales que recibe proyecciones noradrenérgicas del LC es la corteza cingulada anterior rostral (CCAr). La CCAr es una de las áreas implicadas en la aparición de la sintomatología pro-depresiva inducida por dolor crónico. En este estudio se ha demostrado que la vía noradrenérgica del LC a la CCAr está activa en animales con dolor a largo plazo mediante a un aumento de los niveles de c-Fos. En consecuencia, la inactivación quimiogenética de la vía noradrenérgica del LC hacia la CCAr revierte la depresión inducida por el dolor a largo plazo, sin afectar a la conducta sensorial evocada. Además, este efecto parece estar mediado por los receptores ¿1 y ¿2 de la CCAr. Estos resultados demuestran que el dolor provoca una activación asimétrica de módulos específicos del LC promoviendo un efecto analgésico temprano (dolor agudo) y la aparición del comportamiento depresivo se produce de manera tardía (dolor crónico). Además, se ha demostrado que la vía analgésica deja de ser funcional a medida que el dolor se cronifica. Sin embargo, la activación exógena de esta vía produce analgesia en todos los puntos de la neuropatía.