• Título:  ESTUDIO DE LA FARMACOCINÉTICA COCLEAR POR MEDIO DE LA LIBERACIÓN DE FÁRMACO A TRAVÉS DE UN IMPLANTE COCLEAR EN UN MODELO EXPERIMENTAL ANIMAL: MACACA FASCICULARIS
• Autor:  ÁLVAREZ DE LINERA ALPERI, MARTA
• Universidad:  Universidad de Navarra
• Departamento:  Medicina interna
• Fecha de Lectura:  30/11/2022
• Programa de doctorado:  Programa de Doctorado en Medicina Aplicada y Biomedicina por la Universidad de Navarra
• Dirección: 
  • Manrique Huarte, Raquel (DIRECTOR)
  • Manrique Rodríguez, Manuel Jesús (DIRECTOR)
• Tribunal: 
  • RAMOS MACÍAS, ÁNGEL (PRESIDENTE)
  • Rodríguez García, José Antonio (SECRETARIO)
  • CENJOR ESPAÑOL, CARLOS (VOCAL)
  • CERVERA PAZ, FRANCISCO JAVIER (VOCAL)
  • OFFECIERS, ERWIN (VOCAL)
• Descriptores: 
  • OTORRINOLARINGOLOGIA
• Localización:  ARCHIVO DIGITAL UNIVERSIDAD DE NAVARRA
• Resumen:
  El implante coclear (IC) es el tratamiento estándar de la hipoacusia neurosensorial severo-profunda. Su colocación genera un daño al oído interno, un ambiente proinflamatorio, que favorece el aumento de las impedancias eléctricas y el empeoramiento de los niveles auditivos postoperatorios. La administración de corticoides a nivel intracoclear ha demostrado disminuir la capa fibrótica en torno al electrodo tras la implantación, obteniéndose un mayor rendimiento del IC. En las últimas décadas se ha estudiado la posibilidad de emplear un tratamiento basado en la asociación de un IC con fármacos o terapia génica. Para ello, se desarrolló un nuevo dispositivo de IC que cuenta con una bomba de liberación asociada a una cánula, lo que permitiría un abordaje combinado de terapia farmacológica y estimulación eléctrica. Sin embargo, aún no se conoce del todo la farmacocinética coclear. El adecuado conocimiento del comportamiento y distribución de los fármacos en el oído interno permitiría un tratamiento a largo plazo, un control eficaz de la dosis y la posibilidad de emplear distintos fármacos. Dados los satisfactorios hallazgos obtenidos en otros animales de experimentación y los estudios recientes que demuestran la similitud existente, tanto a nivel anatómico como fisiológico, entre los primates y el ser humano, el traslado a la experimentación en Macaca fascicularis (Mf) permitiría la futura extrapolación de los resultados obtenidos al ser humano. Así, el objetivo fundamental de esta tesis doctoral es establecer la dinámica de fluidos existente a nivel coclear en un modelo experimental animal: Mf, demostrando la existencia de un flujo en dirección apical, favorecido por distintos factores intracocleares e igualmente condicionado por los mismos. Este estudio se llevó a cabo siguiendo los principios básicos que rigen la farmacocinética: el esquema LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación). Se realizó un estudio prospectivo, longitudinal, experimental y comparativo entre un total de 15Mf a los que se les implanto un dispositivo preclínico, CI Electrode Array HL14DD, manufacturado por la compañía Cochlear Ltd., asociado a una bomba deliberación cargada con Isotiocinato de fluoresceina, asociado a dextrano (FITC-Dextran). Se crearon 3 grupos (5Mf en cada uno), en función del tiempo de liberación programado: Grupo 2 horas, Grupo 24 horas y Grupo 7 días. Se tomaron muestras de perilinfa (10 muestras, de 1μL cada una) del ápex coclear y se analizaron inmediatamente después por medio de un espectrofluorímetro. Tras la eutanasia del animal, se realizó un análisis histológico detallado del hueso temporal implantado. Los resultados obtenidos fueron analizados, interpretados y comparados entre sí, así como con los hallazgos evidenciados en otros animales de experimentación, en estudios previos. Estos resultados apoyan la viabilidad del Mf como modelo para el estudio de la farmacocinética del oído interno, con la existencia de un flujo coclear en el Mf, en dirección apical, así como la necesidad de un tiempo de infusión de 2-24 horas para alcanzar concentraciones máximas en el ápex. Pasado este tiempo, una vez transcurrido al menos un periodo de liberación de sustancia comprendido entre 24 horas y 7 días, las concentraciones tienden a disminuir, correspondiéndose con el inicio del periodo de “lavado” de la sustancia administrada a nivel intracoclear. También se sugiere que las variaciones anatómicas del Mf y la existencia de posibles reservorios generados como consecuencia de las comunicaciones existentes entre la escala timpánica, y los espacios extracelulares (espacio modiolar, seno endolinfático) pueden jugar un papel importante en el mantenimiento de las concentraciones a lo largo de la toma de muestras. Los resultados obtenidos en este estudio promueven nuevas vías de investigación que profundicen en el conocimiento de la farmacocinética desde un punto de vista tanto auditivo como vestibular.