• Título:  RELACIÓN ENTRE EL POLIMORFISMO DE LA METILTETRAHIDROFOLATOREDUCTASA Y LA PRESENCIA DE SANGRE OCULTA EN HECES POSITIVA. ESTUDIO PROSPECTIVO
• Autor:  Soto Darias, Iván Carmelo
• Universidad:  Universidad de La Laguna
• Departamento:  Medicina interna, dermatología y psiquiatría
• Fecha de Lectura:  17/03/2023
• Programa de doctorado:  Programa de Doctorado en Ciencias Médicas y Farmacéuticas, Desarrollo y Calidad de Vida por la Universidad de La Laguna
• Dirección: 
  • MARTÍNEZ RIERA, ANTONIO (DIRECTOR)
  • MEDINA ARANA, VICENTE (CODIRECTOR)
• Tribunal: 
  • HERNÁNDEZ HERNÁNDEZ, JUAN RAMÓN (PRESIDENTE)
  • BRAVO GUTIÉRREZ, ALBERTO FELIPE (SECRETARIO)
  • MONTESDEOCA CABRERA, DÁCIL MARÍA (VOCAL)
• Descriptores: 
  • MARCADORES TUMORALES
  • ENFERMEDAD
• Localización:  RELACIÓN ENTRE EL POLIMORFISMO DE LA METILTETRAHIDROFOLATOREDUCTASA Y LA PRESENCIA DE SANGRE OCULTA EN HECES POSITIVA. ESTUDIO PROSPECTIVO
• Resumen:
  RELACIÓN ENTRE EL POLIMORFISMO DE LA METILTETRAHIDROFOLATOREDUCTASA Y LA PRESENCIA DE SANGRE OCULTA EN HECES POSITIVA. ESTUDIO PROSPECTIVO INTRODUCCIÓN El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en todo el mundo y la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer [1]. La evidencia de la efectividad de cribado de CRC en población de riesgo promedio está disponible en los ensayos controlados aleatorios para detectar sangre oculta en heces guayaco pruebas [2] y la sigmoidoscopia [3], y se ha demostrado que es rentable o incluso [4] produce ahorro de costos. Aunque las pruebas de sangre oculta en heces guayaco son eficaces en el cribado del CCR, se han descrito varios inconvenientes: baja sensibilidad para la neoplasia colorrectal avanzado (AN) y la necesidad de la restricción de la dieta y la medicación [5]. Por el contrario, las pruebas de inmunoquímica fecal (FIT) son altamente específico para la detección de sangre humana de origen colónico [5], algunos utilizan un análisis automatizado para la lectura de resultados de la prueba [5], y han mostrado una mayor sensibilidad y especificidad para CRC y AN [6] hasta el punto de tres pruebas de SOH negativas en tres años consecutivos son comparables a la eficacia de una colonoscopia. Por otro lado la Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima crítica implicada en el metabolismo del ácido fólico, que convierte 5, 10-metileno tetrahidrofolato a tetrahidrofolato 5-metilo. El polimorifsmo MTHFR C677T es la variación genética más importante, que produce hiperhomocisteinemia [7]. El polimorfismo C677T es una C a T transición en el par de bases 677, lo que conducirá a la aminotransición ácido de Ala a Val y se asocia con la reducción de actividad MTHFR. La variación del polimorfismo MTHFR C677T puede disminuir la actividad de la enzima en un 65% y aumentar plasma niveles de homocisteína total en particular en las condiciones de baja folato en la dieta [8]. Numerosos sugieren que la mutación del polimorfismo MTHFR C677T se asocia con una protección para la aparición de CCR. Sin embargo existe menos bibliografía acerca de la relación entre las variantes de dicho polimorfismo y la aparición de adenomas colónicos, de forma que no se sabe exactamente donde puede producirse dicho efecto protector [9,10,11]. OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo fundamental del estudio es analizar la influencia del polimorfismo de la MTHFR C677T en la presencia de sangre oculta en heces positiva y su relación con adenomas y carcinomas colónicos. OBJETIVOS SECUNDARIO - Valorar la influencia del polimorfismo de la MTHFR C677T en la evolución, agresividad y supervivencia de los carcinomas colónicos. - Estudiar la influencia del polimorfismo de la MTHFR C677T en las características patológicas de los tumores (diferenciación, invasión vascular etc) relacionados con la angiogénesis. METODOLOGÍA DEL ESTUDIO Diseño del estudio Estudio prospectivo, observacional de cohorte Sujetos del estudio Se considerarán potenciales sujetos del estudio todos aquellos pacientes que presenten un test de sangre oculta en heces positiva. Se considerará como criterio de exclusión: - que el paciente esté en Tenerife de manera accidental (vacaciones) por la posible dificultad en su seguimiento - pacientes menores de 50 años - pacientes con Síndromes hereditarios de CCR conocido A los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión se solicitará el consentimiento informado por escrito. Recogida de datos El circuito comienza cuando el paciente presenta un SOH positiva, tras lo cual un miembro del equipo recogerá los datos de filiación, asignara un código numérico al paciente que preserva su anonimato, y le entregará el Consentimiento informado -anexo 1- que autoriza su inclusión en el estudio. Se realizará una analítica que incluirá: - Polimorfismo de la MTHFR C677T - Niveles sanguíneos de: o Insulina o IGF-1 o HbA1C o Homocisteina o Peptido_C o IGFBP3 o Acido_fólico o B12 o Magnesio Estos enfermos de les realizará una colonoscopia para buscar la causa del sangrado intracolónico. Si se hallasen lesiones serán tratadas de acuerdo con las guías clínicas del HUC, de tal forma que los pólipos serán extirpados endoscópicamente y los tumores y aquellos pólipos que por su tamaño no puedan ser extirpados endoscópicamente, serán intervenidos quirúrgicamente. Posteriormente serán seguidos durante cinco años para valorar la supervivencia. Los datos obtenidos serán incorporados a una base de datos (SPSS) para su posterior estudio y tratamiento de los mismos. En todo momento el estudio será ¿ciego¿ para la recogida de datos, de forma que la correspondencia de los códigos asignados con la identidad de los pacientes, será guardada en un archivo y ordenador aparte, a la que sólo tendrán acceso los directores del proyecto. Estudio estadístico La significación estadística de no-asociación entre las distintas variables se estimará mediante el análisis de chi-cuadrado (¿2) o el test exacto de Fisher. Para la comparación de medias se ha utilizará el test de la t-Student o el análisis de la varianza (ANOVA) si la variable sigue una distribución normal, o la U de Mann-Whitney si no sigue dicha distribución, para lo que previamente se aplicará la prueba de Kolmogorof ¿Esmirnoff. Los análisis estadísticos se realizará mediante el software SPSS 18.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Las probabilidades se consideraran significativas cuando el valor p sea menor de 0,05. Plan de trabajo Se ha calculado en función de las frecuencias del polimorfismo MTHFR C677T en la población canaria un mínimo de 200 casos, lo cual en virtud del número de pacientes con SOH positiva se considera que será suficiente con recoger un año. Bibliografía 1.- Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127: 2893-2917 2.- Hewitson P, Glasziou P, Watson E, Towler B, Irwig L. Cochrane systematic review of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test (hemoccult): an update. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1541-1549 3.- Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, Wooldrage K, Hart AR, Northover JM, Parkin DM, Wardle J, Duffy SW, Cuzick J; UK Flexible Sigmoidoscopy Trial Investigators. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010; 375: 1624-1633 4.- Lansdorp-Vogelaar I, Knudsen AB, Brenner H. Cost-effectiveness of colorectal cancer screening. Epidemiol Rev 2011; 33: 88-100 5.- Quintero E. Chemical or immunological tests for the detection of fecal occult blood in colorectal cancer screening? Gastroenterol Hepatol 2009; 32: 565-576 6.- Smith A, Young GP, Cole SR, Bampton P. Comparison of a brush-sampling fecal immunochemical test for hemoglobin with a sensitive guaiac-based fecal occult blood test in detection of colorectal neoplasia. Cancer 2006; 107: 2152-2159 7.- Sibani S, Christensen B, O¿Ferrall E, Saadi I, Hiou-Tim F, et al. (2000) Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria. Hum Mutat 15: 280¿287. 8.- Rozen R (1997) Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Thromb Haemost 78: 523¿ 526. 9.- Marugame T, Tsuji E, Inoue H, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and risk of colorectal adenomas. Cancer Lett. 2000 Apr 14;151(2):181-6. 10.- Marugame T, Tsuji E, Kiyohara C et al. Relation of plasma folate and methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism to colorectal adenomas. Int J Epidemiol. 2003 Feb;32(1):64-6. 11.- Ulrich CM, Kampman E, Bigler J et al. Lack of association between the C677T MTHFR polymorphism and colorectal hyperplastic polyps. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000 Apr;9(4):427-33. 12.- Tavakkoly Bazzaz J, Shojapoor M, Nazem H, Amiri P, Fakhrzadeh H, et al. (2010) Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in diabetes and obesity. Mol Biol Rep 37: 105¿109. Aspectos éticos El estudio se realizará en conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial, Helsinki, Finlandia en 1964 y enmendada en Tokio (1975), Venecia (1983), Hong Kong (1989), Sudáfrica (1996), Edimburgo (2000), Washington (2002), Tokio (2004) y Seúl (2008); y las Leyes y Reglamentos vigentes en Europa y España. El paciente debe otorgar su consentimiento antes de ser admitido en el estudio clínico. El médico habrá de explicar la naturaleza, propósitos y posibles consecuencias del estudio, de una manera comprensible al paciente. La información proporcionada por el médico deberá ser también registrada. El sujeto del estudio otorgará su consentimiento, firmando el modelo correspondiente que también deberá llevar la firma del investigador. Se adjunta una copia del modelo de consentimiento informado. El investigador no iniciará ninguna investigación correspondiente al estudio hasta que haya obtenido el consentimiento del paciente. Con el fin de garantizar la confidencialidad de los datos de los pacientes participantes en el estudio, sólo tendrán acceso a los mismos el investigador y su equipo de colaboradores, el representante del promotor que realizará las tareas de monitorización, el auditor en caso de que el estudio se sometiese a una auditoría, el CEIC y las Autoridades Sanitarias. El tratamiento de los datos de carácter personal requeridos en este estudio se rige por la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal 15/1999.