Tesis doctorales: TESEO

Ayuda Salir

Ficha de Tesis

Imprimir

Ministerio de Educación, Cultura y Deporte - Gobierno de España

Título: DERIVADOS DE PURINA Y DE PIRIDAZINA CON POTENCIAL ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
Autor: Costas Caamaño, Tamara
Universidad: Universidad de Vigo
Departamento: Facultad de Química
Fecha de Lectura: 28/01/2016
Programa de doctorado: Doctor en Programa Oficial de Posgrado en ciencia y tecnología química
Dirección:
- BESADA PEREIRA, PEDRO (Director)
- TERAN MOLDES, MARIA DEL CARMEN (Director)
Tribunal:
- URIARTE VILLARES, EUGENIO (presidente)
- Teijeira Bautista, Marta (secretario)
- ZÚÑIGA GIRÓN, ANDREA (vocal)
Descriptores:
- COMPUESTOS HETEROCICLICOS
Marcador: https://www.educacion.gob.es/teseo/mostrarRef.do?ref=1183029Añadir a favoritos.
Resumen:
Los compuestos heterocíclicos poseen una amplia variedad propiedades biológicas que justifican su gran potencial para el desarrollo de nuevos fármacos. Como ya se ha mencionado, diversos sistemas heterocíclicos son fundamentales para la vida en reino animal, o incluso indispensables para que sobrevivan animales y plantas, como sucede con el grupo hemo presente en la hemoglobina y en las clorofilas. Además, muchos de estos sistemas heterocíclicos contienen nitrógeno en su estructura. El trabajo de investigación realizado en esta tesis doctoral tiene como objetivo global analizar el potencial farmacológico de la purina y la piridazina frente a enfermedades neoplásicas y a enfermedades asociadas al envejecimiento, tanto de tipo neurodegenerativo como de tipo cardiovascular, todas ellas de elevada prevalencia en los países desarrollados. Ambos heterociclos han sido calificados recientemente como estructuras privilegiadas para el descubrimiento de nuevos fármacos. Para llevar a cabo este estudio, se han diseñado y sintetizado nuevas moléculas derivadas de purina o de piridazina con posible utilidad terapéutica para tratamiento de las patologías antes mencionadas. Las diversas familias de compuestos aquí obtenidas, en función de su estructura, se han sometido a distintos tipos de estudios biológicos in vitro, tales como el de citotoxicidad en varias líneas celulares cancerosas humanas, la determinación de la actividad vasorrelajante e inhibidora de la agregación plaquetaria, o el estudio de inhibición de monoaminooxidasas (actividad IMAO), con la finalidad de determinar su posible utilidad terapéutica y a la vez establecer relaciones estructura actividad que puedan contribuir al desarrollo de nuevos fármacos. Por un lado, teniendo en cuenta que los análogos de nucleósidos derivados de purina constituyen una compleja y prometedora familia de agentes citostáticos, y continuando con la línea de trabajo del grupo de investigación en este campo [2] se han diseñado y sintetizado nuevos nucleósidos derivados de purina modificados en la posición 4¿. Se trata de hexofuranosilnucleósidos de gran similitud estructural con los derivados de ribofuranosa naturales, y que surgen al sustituir, en estos últimos, el grupo hidroximetilo por un fragmento de etilenglicol, una modificación estructural no estudiada previamente para los análogos de nucleósidos con actividad antineoplásica. La selección de sustituyentes para el núcleo de purina se realizó en base a los patrones de sustitución descritos previamente en la bibliografía para los derivados mas activos. Por otro lado, como ya se ha comentado, el amplio abanico de propiedades biológicas asociadas al núcleo de piridazina (cardiotónicas, vasodilatadoras, inhibidoras de la agregación plaquetaria, antidepresivas, asiolíticas, analgésicas, antiinflamatorias, antineoplásicas, etc.) justifica que sea considerado un elemento estructural muy versátil para la obtención de nuevos fármacos. Así por ejemplo, son conocidos los efectos sobre el sistema cardiovascular de las piridazin-3(2H)-onas, tales como la actividad antihipertensiva, antiagregante plaquetaria o cardiotónica. En general la estructura de 6-(aril/heteroaril)-piridazin-3(2H)-ona se ha considerado esencial para este tipo de efectos cuando están asociados a la inhibición de la fosfodiesterasa III (PDE III), lo que explica que la mayoría de los derivados piridazinónicos descritos posean un grupo arilo/heteroarilo en C6. Sin embargo, en trabajos mas recientes se han propuesto como agentes antihipertensivos potenciales o inhibidores de la agregación plaquetaria diversos derivados de estructura piridazinónica que carecen del arilo/heteroarilo en C6 y cuya actividad no estaría relacionada con la inhibición de PDE. Por consiguiente, considerando el interés que despiertan los derivados de piridazinona para el control de las enfermedades cardiovasculares, en particular como vasodilatadores y antiagregantes plaquetarios, se han planteado modificaciones sobre este heteronúcleo que pudieran proporcionar compuestos con nuevos mecanismos de acción. Para ello se han diseñado y sintetizado nuevos análogos en los que el arilo en C6 se ha sustituido por una cadena alquílica de longitud variable (n=1-3) susceptible de funcionalización y sustituidos o no en N2, ya que ambas posiciones parecen desempeñar un papel importante en la modulación de los efectos de la piridazinona sobre el sistema cardiovascular. En base a los resultados preliminares del estudio farmacológico de estos se plantearon nuevas modificaciones, como la inclusión de un grupo alquilo adicional en C5 o el desplazamiento de la cadena alquílica funcionalizada a otras posiciones del anillo (C4/C5) y se sintetizaron nuevas series de análogos. Asimismo, aunque el fragmento de 6-arilpiridazin-3(2H)-ona también está presente en algunos compuestos con propiedades inhibidoras de la proliferación de células tumorales, la mayoría de los derivados piridazinonicos con actividad antiproliferativa presentan gran diversidad estructural, tanto con respecto a los tipos de sustituyentes presentes como a su ubicación en el anillo. Sobre esta base y teniendo también en cuenta el efecto antineoplásico de los ditiocarbamatos, se ha optado por incorporar distintos fragmentos ditiocarbamato sobre los prototipos piridazinónicos, obteniendo así diversas series de compuestos de estructura híbrida piridazinona ditiocarbamato para su estudio como agentes antineoplásicos. Además, el hecho de que estos compuestos presenten cierta similitud estructural con algunos IMAO e incluyan en su estructura el grupo ditiocarbamato, un fragmento reconocido como farmacóforo para neuroprotección, ha permitido explorar también el potencial farmacológico de los derivados de piridazinona frente a trastornos de tipo neurodegenerativo .

Imprimir

Modificar Consulta Nueva Consulta

versión 4.2