Tesis doctorales: TESEO

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Ministerio de Universidades - Gobierno de España

Título: ESTUDIO COMPARATIVO DEL EFECTO DE DIFERENTES FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES SOBRE LA INTERACCIÓN LEUCOCITO-ENDOTELIO
Autor: ORDEN RUIZ, SAMUEL
Universidad: Universitat de València (Estudi General)
Departamento: Farmacología
Fecha de Lectura: 15/07/2016
Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Biomedicina y Farmacia
Dirección:
- ÁLVAREZ RIBELLES, ÁNGELES (DIRECTOR)
- ESPLUGUES MOTA, JUAN VICENTE (CODIRECTOR)
Tribunal:
- Barrachina Sancho, Dolores (PRESIDENTE)
- Valentin Segura, Vicent (SECRETARIO)
- de Pablo Bernal, Rebeca (VOCAL)
Descriptores:
- PATOLOGIA CARDIOVASCULAR
- TROMBOSIS
- FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL
Localización: BIBLIOTECA FACULTAD DE FARMACIA, UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL)

436695_853226.pdf

Marcador: https://www.educacion.gob.es/teseo/mostrarRef.do?ref=1279839Añadir a favoritos.
Resumen:
La ¿Terapia Antirretroviral Combinada¿, utilizada para el tratamiento de la infección por el VIH, se basa en la administración de al menos 3 fármacos: 2 ITIAN en combinación con 1 antagonista CCR5, 1 ITINAN, 1 InInt o 1 IP. Esta terapia se introdujo rápidamente debido a la gravedad de la enfermedad pero con su empleo han aparecido efectos adversos, teniendo las enfermedades cardiovasculares una incidencia del 15,7 % en estos pacientes. Se ha asociado la ¿Terapia Antirretroviral Combinada¿ con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares; sin embargo, se desconoce el papel que tiene cada fármaco ya se administran en combinación. El objetivo del presente estudio fue realizar un estudio sistemático de los efectos proinflamatorios de concentraciones clínicamente relevantes de MVC (antagonista CCR5), EFV, NVP y RPV (ITINAN), RAL (InInt), LPV, ATV y DRV (IP) sobre la interacción leucocito-endotelio como primer paso en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares con componente inflamatorio utilizando modelos in vivo e in vitro. Asímismo, intentamos determinar el mecanismo responsable de este proceso para los fármacos que dieran resultados positivos. Este estudio muestra que concentraciones plasmáticas de EFV, NVP y RPV, pero no de MVC, RAL, LPV, ATV y DRV, inducen interacciones leucocito-endotelio in vivo. En particular, EFV, NVP y RPV inducen rodamiento y adhesión de leucocitos sobre vénulas mesentéricas de rata, mientras que el parámetro de migración leucocitaria únicamente es producido por EFV y NVP, pero no por RPV. De nuevo EFV, NVP y RPV inducen interacciones leucocito (PMN y PBMC)-endotelio mientras que el resto de fármacos analizados (MVC, RAL, LPV, ATV y DRV) no inducen estas interacciones in vitro. EFV aumenta la expresión de Mac-1 (CD11b/CD18) y gp150,95 (CD11c/CD18) en neutrófilos y monocitos humanos, NVP no aumenta la expresión de ninguna de las moléculas analizadas y RPV aumenta la expresión de Mac-1 y gp150,95 en neutrófilos y únicamente CD11b en monocitos humanos. Ninguna de las moléculas de adhesión analizadas en linfocitos ni en células endoteliales ve modificada su expresión tras el tratamiento con EFV, NVP y RPV. El resto de fármacos analizados (MVC, RAL, LPV, ATV y DRV) no aumentan la expresión de las moléculas de adhesión tanto leucocitarias como endoteliales analizadas in vitro. Aunque la expresión de ICAM-1 no se ve modificada por los tratamientos con ninguno de los ITINAN, la acumulación leucocitaria inducida por EFV y RPV se debe a la interacción entre las moléculas de adhesión leucocitarias Mac-1 y gp150,95 con su ligando endotelial ICAM-1 ya que cuando se utilizan anticuerpos bloqueantes frente a estas moléculas se previenen los diferentes parámetros leucocitarios. También hemos analizado el papel de las combinaciones más utilizadas en la terapéutica actual sobre el proceso inflamatorio. TDF/FTC/EFV, ABC/3TC/EFV, TDF/FTC/RPV, ABC/3TC/RPV, ABC/3TC/ATV y ABC/3TC/DRV inducen rodamiento y adhesión en vénulas mesentéricas de rata in vivo. Sin embargo, únicamente TDF/FTC/EFV, ABC/3TC/EFV y ABC/3TC/RPV inducen migración leucocitaria. Las combinaciones TDF/FTC/ATV y TDF/FTC/DRV no modifican la interacción leucocito-endotelio in vivo. In vitro, TDF/FTC/EFV, ABC/3TC/EFV, TDF/FTC/RPV, ABC/3TC/RPV, ABC/3TC/ATV y ABC/3TC/DRV inducen rodamiento y adhesión de leucocitos (PMN y PBMC) sobre células endoteliales humanas mientras que TDF/FTC/ATV y TDF/FTC/DRV no modifican estos parámetros. Dado que las enfermedades cardiovasculares son una causa importante de muerte entre los pacientes que toman la ¿Terapia Antirretroviral Combinada¿, el pautar unos fármacos u otros es de gran relevancia. Aunque estos resultados deben ser interpretados con precaución y cautela, se muestran evidencias de que los antagonistas CCR5, los InInt o los IP, o incluso el ITINAN RPV tienen mejor perfil proinflamatorio que los ITINAN EFV y NVP. Teniendo en cuenta su parecida eficacia para suprimir la replicación del virus, la toxicidad vascular de estos fármacos debería tenerse en cuenta a la hora de establecer una pauta posológica a un paciente infectado por el VIH, enfermo de SIDA y con riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.

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