Tesis doctorales: TESEO

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Ministerio de Universidades - Gobierno de España

Título: SÍNTESIS DE NUCLEÓSIDOS Y SU EVALUACIÓN BIOLÓGICA COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RETROTRANSPOSICIÓN DE LINE-1 DE MAMÍFEROS
Autor: Bañuelos Sánchez, Guillermo
Universidad: Universidad de Granada
Departamento: Química farmacéutica y orgánica
Fecha de Lectura: 24/05/2019
Mención Europeo / Mención Internacional: Concedido
Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Farmacia por la Universidad de Granada
Dirección:
- GARCÍA PEREZ, JOSÉ LUIS (DIRECTOR)
- Tamayo Torres, Juan Antonio (DIRECTOR)
Tribunal:
- RODRÍGUEZ SOLLA, HUMBERTO (PRESIDENTE)
- DIAZ GAVILAN, MÓNICA (SECRETARIO)
- GONZÁLEZ PÉREZ, JOSEFA (VOCAL)
- SALTO GONZALEZ, RAFAEL (VOCAL)
- Pérez López, Ana María (VOCAL)
Descriptores:
- QUIMICA FARMACEUTICA
Fichero de tesis:
ISBN: 9788413062617

http://digibug.ugr.es/bitstream/handle/10481/56499/58512.pdf?sequence=4&isAllowed=y

Marcador: https://www.educacion.gob.es/teseo/mostrarRef.do?ref=1771962Añadir a favoritos.
Resumen:
RESUMEN Los retrotransposones LINE-1 (Long Insterspersed Element class I) son los únicos elementos transponibles autónomos activos en la actualidad. Suponen el 17% del genoma humano, si bien la mayoría de las copias son inactivas debido a mutaciones y reordenamientos. Sin embargo, el genoma humano contiene aproximadamente 80-100 copias activas de LINE-1 y su movilización produce un impacto sobre nuestro genoma. Los LINE-1s se movilizan mediante un mecanismo de copia-pega que implica la reversotranscripción del RNA mensajero de LINE-1. En humanos, la retrotransposición de LINE-1 durante el desarrollo embrionario temprano genera inserciones heredables que pueden resultar potencialmente mutagénicas y producir un desorden genético. Por otro lado, los LINE-1 son también activos en células cancerígenas y cerebro humano, produciendo un impacto sobre nuestro genoma somático. Los elementos LINE-1 son por lo general sobreexpresados en tumores humanos y la acumulación de nuevas inserciones tiene la capacidad de aumentar la malignidad y potencial metastásico de las células cancerígenas. Por ello, aunque el papel de la retrotransposición en tejidos somáticos es aún desconocido, tiene el potencial de influir en el origen y progresión del cáncer, así como de la biología del cerebro. Con el objetivo de descubrir más sobre el papel de la actividad de LINE-1 en células cancerígenas y cerebrales, una estrategia de pérdida de función podría resultar muy informativa. En el presente trabajo y para explorar si la inhibición de la reversotranscriptasa de LINE-1 puede ser usada como una eficaz estrategia de pérdida de función, hemos ensayado compuestos con estructura nucleosídica sintetizados y adquiridos comercialmente como inhibidores selectivos de la retrotransposición de LINE-1. Tras analizar 33 nucleósidos mediante un ensayo de retrotransposición, hemos identificado 3 inhibidores selectivos y no tóxicos de la retrotransposición de LINE-1 que no muestran actividad frente otros retroelementos (retrotransposones LTR). Además, estos compuestos inhiben eficientemente LINE-1s humanos y de ratón, y podrían ser empleados para determinar el impacto de la actividad de LINE-1 en modelos de ratón a través de una estrategia de pérdida de función. Cabe destacar que estos compuestos podrían potencialmente usarse como tratamiento coadyuvante de tumores con una alta expresión de LINE-1. ABSTRACT Long interspersed element class 1 (LINE-1 or L1) is the only active autonomous transposable element in humans. It comprises 17% of our genomic mass, although most L1 copies are inactive due to mutations and rearrangements. However, an average human genome contains 80-100 active L1s, and their mobilization continue to impacts our genome. L1s move by a copy and paste mechanism that involves the reverse transcription of an intermediate L1 RNA. In humans, L1 mobilization during early embryogenesis led to the accumulation of heritable insertions that sporadically can be mutagenic and generate a genetic disorder. Surprisingly, L1s are also active in cancer cells and the human brain, impacting our somatic genome. L1 elements are frequently overexpressed in human tumors, and the accumulation of new insertions can potentially increase the malignancy and metastasis potential of tumor cells. Thus, although the role of somatic retrotransposition is currently unknown, it has the potential to influence cancer origin and progression, as well as brain biology. To learn more on the role of L1 activity in cancer cells and the brain, Loss of Function (LOF) strategies will be very informative. Here, and to explore whether inhibition of the Reverse Transcriptase of L1 can be used as an effective LOF strategy, we tested currently available and de novo synthesized nucleoside related compounds as selective L1 inhibitors. After analysing 33 nucleoside structures using an L1 retrotransposition assay, we identified three non-toxic selective L1 inhibitors that exhibit no activity against other retroelements (LTR-containing retrotransposons). Notably, these compounds can efficiently inhibit human and mouse LINE-1s, and could be used to determine the impact of L1 activity in mouse models, in a LOF approach. Importantly, these compounds also have the potential to be effective in the treatment of those cancers characterized by a high L1 expression.

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