Tesis doctorales: TESEO

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Ministerio de Universidades - Gobierno de España

Título: ESTUDIO DE FACTORES GENÉTICOS, INMUNOLÓGICOS Y DEL MICROAMBIENTE MEDULAR EN LA PROGRESIÓN DEL SÍNDROME MIELODISPLÁSICO
Autor: MONTES RAMOS, PAOLA
Universidad: Universidad de Granada
Departamento: Bioquímica y biología molecular III e inmunología
Fecha de Lectura: 06/02/2020
Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina por la Universidad de Granada
Dirección:
- RUIZ-CABELLO OSUNA, FRANCISCO (DIRECTOR)
- Bernal Sánchez, Mónica (CODIRECTOR)
Tribunal:
- GAFORIO MARTINEZ, JOSE JUAN (PRESIDENTE)
- Ruiz Ruiz, Mª Carmen (SECRETARIO)
- SERRANO GARBALLO, ALFONSO (VOCAL)
- Aptsiauri, Natalia (VOCAL)
- PUERTA PUERTA, JOSÉ MANUEL (VOCAL)
Descriptores:
- INMUNOLOGIA
- HEMATOLOGIA
Fichero de tesis:
ISBN: 9788413064536

https://digibug.ugr.es/bitstream/handle/10481/59920/74346.pdf?sequence=4&isAllowed=y

Marcador: https://www.educacion.gob.es/teseo/mostrarRef.do?ref=1852359Añadir a favoritos.
Resumen:
INTRODUCCIÓN Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias clonales, caracterizados por una hematopoyesis ineficaz, displásica, citopenia(s) periférica(s), y elevada tendencia de transformación a leucemia mieloide aguda (LMA). La evolución clínica de la enfermedad es variable; por esta razón, recientemente, se han establecido diversos sistemas de clasificación y pronóstico, dividiendo así a los pacientes de acuerdo con la supervivencia global (SG) y el riesgo de progresión leucémica. Actualmente, los mecanismos determinantes de la patogénesis del SMD permanecen sin aclarar. Mientras que las alteraciones citogenéticas se detectan en el 50% de los pacientes al diagnóstico, los estudios de secuenciación masiva han identificado al menos una mutación en el 85-90% de los mismos. Especialmente, la presencia de mutaciones somáticas adquiridas en genes de alto riesgo molecular (High Molecular Risk, HMR) (TP53, ETV6, ASXL1, RUNX1, EZH2) han sido asociadas con pronóstico desfavorable, independientemente de los sistemas pronósticos actuales. Pero, con independencia de que existan fenómenos mutacionales y/o epigenéticos intrínsecos a la célula neoplásica que le confieran un aumento en la capacidad proliferación, anti-apoptótica, ect., existen evidencias que apoyan una alteración en el control inmunitario que llevaría al escape inmunológico y expansión de las clona maligna. DESARROLLO TEÓRICO A la vista de lo recogido en la bibliografía, tanto los factores genéticos como inmunológicos descritos hasta la fecha han sido estudiados por los diversos autores en contextos independientes. Sin embargo, este estudio recoge por primera vez un análisis conjunto de las características genéticas (cariotipo y perfil mutacional) e inmunogénicas (HLA y expresión de PD-L1) intrínsecas a la célula tumoral CD34+, junto con un análisis de las características inmunofenotípicas del microambiente tumoral en el que se desarrolla. Nuestros resultados muestran cambios profundos que afectan a diferentes poblaciones leucocitarias, tanto a nivel medular como periférico. Los estudios llevados a cabo mediante citometría de flujo revelan que los pacientes diagnosticados con SMD presentan una disminución en el número absoluto de células T CD4+, una mayor presencia de marcadores asociados a células T exhaustas, una mayor frecuencia de células MDSC, y cambios inmunofenotípicos asociados con la funcionalidad de células NK. En base a las características genéticas de la célula tumoral CD34+, el estudio del perfil mutacional reveló que la mayoría de los pacientes (¿ 80%) presentaron mutaciones somáticas en los genes estudiados. Especialmente, las mutaciones en genes HMR se asociaron con el grupo de pacientes de SMD en etapas avanzadas de la enfermedad. Los análisis del perfil mutacional en relación con el microambiente leucocitario no revelaron ninguna asociación entre ellos, por lo que sugerimos que, las mutaciones somáticas representan mecanismos desfavorables con valor pronóstico independiente del microambiente inmunitario. Por otro lado, la presencia de cariotipos adversos en la célula tumoral se asoció con el grupo de pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad; sin embargo, a diferencia del status mutacional, los análisis estadísticos revelaron cierta asociación del perfil citogenético con el microambiente leucocitario, contribuyendo ambos de forma conjunta a la progresión tumoral. En relación a las características inmunogénicas de la célula tumoral CD34+ y que podrían afectar al reconocimiento y a la activación celular T y NK, en contra a lo observado por otros grupos en otro tipo de tumores, la transformación y progresión del SMD no lleva consigo cambios importantes en la expresión de moléculas HLA. Por el contrario, se observó un aumento de la expresión del ligando inhibidor PD-L1 en el grupo de pacientes con SMD. La expresión HLA-I se conservó en todos los casos estudiados; no se ha observado ningún caso con pérdida total de expresión HLA-I. Sin embargo, se ha detectado una pérdida de heterocigosidad (Loss of Heterocigosity, LOH) en 3 de los casos estudiados. Los estudios de SNP-Array (Single-Nucleotide Polimorfism Array) en el cromosoma 6 revelaron que, solamente 3 de los 36 pacientes estudiados, presentaron una LOH en la region HLA, sin alteración en el número de copias (Copy Neutral Loss of Heterozigosity, CN-LOH). Inicialmente, los pacientes con CN-LOH HLA fueron clasificados de bajo riesgo de progresión según scores pronósticos, sin embargo, experimentaron una evolución dramática que no pudo explicarse por la adquisición de factores adversos (cariotipo desfavorable y/o mutaciones asociadas a riesgo molecular). Por lo que, en ausencia de factores de riesgo, la CN-LOH HLA podría suponer un mecanismo de inmunoevasión que explicaría la progresión y transformación en este grupo de pacientes. De nuestros datos se desprende que, es posible que la pérdida selectiva (LOH) antes que la pérdida total de expresión HLA en la célula neoplásica, contribuya de una manera más eficiente al escape simultáneo de células T y NKs. En el resto de casos, en los que no hemos podido demostrar alteraciones intrísecas a la célula neoplásica, es probable que la progresión tumoral se pueda ver favorecida por las importantes alteraciones observadas en el microambiente medular y que afectan tanto a células T como a células NK. CONCLUSIÓN En resumen, factores inmunológicos, extrínsecos e intrínsecos a la célula tumoral, se encuentran alterados en el SMD, disminuyendo así la efectividad de la inmunovigilancia tumoral. Simultáneamente, la adquisición de algunas alteraciones genéticas (cariotipo y/o mutaciones somáticas) contribuyen a la expansión clonal y progresión de la enfermedad de forma independiente. BIBLIOGRAFIA 1. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2015 Update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015; 90: 831-41. doi:10.1002/ajh.24102. 2. 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