Tesis doctorales: TESEO

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Ministerio de Universidades - Gobierno de España

Título: ESTUDIO DE LOS MECANISMOS RESPONSABLES DEL EFECTO PROTROMBÓTICO DE ABACAVIR
Autor: Sánchez López, Itziar Ainhoa
Universidad: Universitat de València (Estudi General)
Departamento: Farmacología
Fecha de Lectura: 04/03/2022
Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biomedicina y Farmacia por la Universitat de València (Estudi General)
Dirección:
- ÁLVAREZ RIBELLES, ÁNGELES (DIRECTOR)
- ESPLUGUES MOTA, JUAN VICENTE (CODIRECTOR)
Tribunal:
- Moreno Royo, Lucrecia (PRESIDENTE)
- MARTÍNEZ CUESTA, MARÍA ÁNGELES (SECRETARIO)
- Bañuls Morant, Celia (VOCAL)
Descriptores:
- FARMACOLOGIA
- PATOLOGIA CARDIOVASCULAR
- SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
- TROMBOSIS
Fichero de tesis:

https://webges.uv.es/public/uvEntreuWeb/tesis/tesis-1914965-UKS6627D23731VM3.pdf

Marcador: https://www.educacion.gob.es/teseo/mostrarRef.do?ref=2128047Añadir a favoritos.
Resumen:
La terapia antirretroviral combinada es la que se utiliza para el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y ha permitido que el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) haya pasado de ser una enfermedad mortal a crónica. Sin embargo, su uso se ha asociado con la aparición de diversos efectos adversos, entre ellos las enfermedades cardiovasculares. Debido a que los fármacos antirretrovirales se pautan de manera combinada, es difícil establecer la implicación de cada uno de los fármacos en estos efectos adversos. Abacavir (ABC) ¿inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido, concretamente de la guanina (purina endógena)¿ ha sido relacionado con un mayor riesgo de padecer infarto de miocardio. No obstante, entorno a esta asunción existe una gran controversia a consecuencia del desconocimiento del mecanismo de acción por el cual estuviera provocando la toxicidad cardiovascular. Se ha descrito que ABC tiene efectos proinflamatorios; sin embargo, existe un desconocimiento del papel de ABC sobre la función plaquetaria, célula clave en el paso de inflamación a trombosis. Por tanto, el objetivo principal de este estudio fue analizar el efecto de ABC y de otros antirretrovirales sobre las diferentes fases de la trombogénesis in vitro; y sobre la generación del trombo in vivo, así como explorar los mecanismos por los que ABC pudiera ser protrombótico. Se utilizaron células endoteliales obtenidas de cordón umbilical y células sanguíneas aisladas (leucocitos polimorfonucleares y plaquetas) de sangre entera obtenida de donantes sanos. Por una parte, se evaluó, in vitro, el efecto de ABC y de otros antirretrovirales a concentraciones clínicamente relevantes sobre las diferentes fases implicadas en la trombogénesis [interacción plaqueta-endotelio, plaqueta-leucocito y plaqueta-plaqueta (agregación)]. Estas interacciones se evaluaron con una cámara de flujo, un citómetro de flujo y un agregómetro, respectivamente. También, se analizó por citometría de flujo la activación plaquetaria mediante la cuantificación de la expresión de P-selectina y de GPIIb/IIIa. Así, se observó que ABC, pero no el resto de los antirretrovirales, induce la interacción de las plaquetas tanto con el endotelio como con los leucocitos a través de los receptores purinérgicos P2X7, ya que al bloquear los receptores con antagonistas farmacológicos, los efectos de ABC desaparecieron. Además, la plaqueta no fue la célula responsable de estos efectos, sino que fueron, o bien las células endoteliales, o bien los leucocitos. En este sentido, ABC no promovió la agregación plaquetaria ni la activación de las mismas, confirmando que la plaqueta juega un papel pasivo en esta respuesta. Por otro lado, se analizó la capacidad de ABC y de otros antirretrovirales de promover la formación de un trombo inducido por cloruro férrico en un modelo murino estandarizado por microscopía intravital. Los resultados obtenidos in vivo confirman que ABC es capaz de promover la formación de un trombo en un proceso dependiente de la presencia del leucocito y del receptor P2X7, ya que el efecto se revirtió en ausencia, o bien del leucocito ¿utilizando un modelo leucopénico inducido por ciclofosfamida¿, o bien del receptor ¿empleando tanto antagonistas farmacológicos del receptor como un modelo murino deficiente en el receptor P2X7¿. Los resultados obtenidos señalan a ABC como factor de riesgo en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, comorbilidad de los pacientes con VIH, debido a su carácter protrombótico que podría justificar la asociación de ABC con un mayor riesgo de infarto de miocardio en pacientes infectados por VIH.

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